Radiotoxicity of alpha particles versus high and low energy electrons in hypoxic cancer cells

Hypoxic regions of tumors are less sensitive to radio- and chemotherapy, leading to poor prognosis of patients. One option to overcome the radioresistance is the irradiation of hypoxic tumors with high linear energy transfer (LET) α- or Auger electronemitters assuming their radiotoxicity would be less dependent on the cellular oxygenation status. Therefore, the aim of the present study was to determine whether irradiation with the intracellularly distributed Auger electron/γ-emitter ^99mTc using the tracer [^99mTc]TcHMPAO is a promising therapeutic option for the treatment of hypoxic tumor cells. Thus, the high LET α-particleemitter ²²³Ra ([²²³Ra]RaCl₂) and the low LET β-emitter ¹⁸⁸Re ([¹⁸⁸Re]NaReO₄) were studied in comparison to [99mTc]Tc-HMPAO.

A431 tumor cells were incubated with [^99mTc]Tc-HMPAO (1-20 MBq/2 mL), [²²³Ra]RaCl₂ (1.4-16.3 kBq/2 mL) or [¹⁸⁸Re]NaReO₄ (0.3-13.7 MBq/2 mL) under normoxic or hypoxic conditions. The degree of radiotoxicity was analyzed using the colony forming assay (CFA), and the intracellular radionuclide uptake of the radiotracers was quantified.

Hypoxic A431 cells are less radiosensitive to irradiation with [^99mTc]Tc-HMPAO or [¹⁸⁸Re]NaReO₄ than normoxic ones. In contrast, the radiosensitivity of A431 cells is almost independent of the oxygen status when treated with the [²²³Ra]RaCl₂.

We demonstrate that the Auger electron/γ-emitter ^99mTc ([^99mTc]Tc-HMPAO), which does not bound directly to the DNA, is not a promising therapeutic option for hypoxic tumor cells. But the high LET α-particle-emitter ²²³Ra is more suitable for the treatment of hypoxic tumor cells than irradiation with [^99mTc]Tc-HMPAO or the low LET bemitter ¹⁸⁸Re.

Hypoxische Tumorregionen sind bei Radio- und Chemotherapie weniger sensitiv als Tumorregionen mit ausreichender Sauerstoffversorgung. Dies verursacht eine schlechte Prognose für Tumorpatienten. Eine Option die Radioresistenz zu überwinden, stellt die Bestrahlung mit α-Partikel-Emittern oder Auger-Elektronen-Emittern mit einem hohen linearen Energietransfer (LET) dar. In dieser Studie soll untersucht werden, ob die Bestrahlung von hypoxischen Tumorzellen mit dem intrazellulär aufgenommenen γ- sowie Auger-Elektronen-Emitter ^99mTc unter Verwendung des Radiotracers [^99mTc]Tc-HMPAO eine vielversprechende Therapieoption darstellen könnte. Vergleichend wurde der Hoch-LET α-Partikel-Emitter ²²³Ra ([²²³Ra]RaCl₂) und der Niedrig-LET β-Emitter ¹⁸⁸Re ([¹⁸⁸Re]NaReO₄) eingesetzt.

A431 Tumorzellen wurden unter normoxischen oder hypoxischen Kulturbedingungen mit [^99mTc]Tc-HMPAO (1-20 MBq/2 ml), [²²³Ra]RaCl₂ (1,4-16,3 kBq/2 ml) und [¹⁸⁸Re]NaReO₄ (0,3-13,7 MBq/2 ml) inkubiert. Zur Detektion der resultierenden strahlenbiologischen Wirkung wurde der Koloniebildungsassay angewendet. Zusätzlich wurde die intrazelluläre Aufnahme der Radiotracer quantifiziert.

Nach Inkubation von [^99mTc]Tc-HMPAO sind hypoxische A431-Zellen weniger strahlensensitiv als normoxische Zellen. Im Gegensatz zur Behandlung mit [^99mTc]Tc-HMPAO oder [¹⁸⁸Re]NaReO₄ wurde bei Behandlung mit [²²³Ra]RaCl₂ ein geringerer Einfluss des Sauerstoffstatus auf die Radiosensitivität von A431-Zellen gefunden.

Damit konnte gezeigt werden, dass der nicht direkt an die DNA gebundene Auger-Elektronen-/ γ-Emitter ^99mTc ([^99mTc]Tc-HMPAO) die Radioresistenz von hypoxischen Tumorzellen nicht überwinden kann. Jedoch stellt der Hoch-LET α-Partikel-Emitter ²²³Ra ([²²³Ra]RaCl₂) eine bessere Behandlungsoption dar.