Respuesta xenobiótica humanizada en ratones que expresan el receptor nuclear SXRR

Área de la Ciencia:

• Farmacología Farmacología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Toxicología Toxicología.

Sus antecedentes:

• Las enzimas del citocromo P450 3A (CYP3A) son cruciales para el metabolismo de medicamentos y compuestos endógenos en el hígado.
• La inducción de CYP3A por varios sustratos subyace a las interacciones significativas entre fármacos.
• Las diferencias específicas de la especie en la inducción de CYP3A sugieren la participación de factores celulares o xeno-sensores.

Objetivo del estudio:

• Para identificar el receptor nuclear responsable de la inducción específica de la especie CYP3A.
• Para aclarar el papel de este receptor en el metabolismo xenobiótico y la protección.
• Desarrollar modelos "humanizados" para el estudio de las respuestas a las drogas.

Principales métodos:

• Orientación genética (ratones con knockout de PXR).
• Modelos de ratones transgénicos que expresan el receptor esteroide xenobiótico activado (SXR).
• Análisis de la expresión génica del CYP3A y respuesta a los inductores.

Principales resultados:

• La interrupción dirigida de la PXR del ratón abolió la inducción del CYP3A por agentes conocidos.
• La SXR humana activada en ratones transgénicos condujo a una regulación al alza del CYP3A constitutivo y a una mayor protección xenobiótica.
• Origen de la especie receptora, no promotor del gen CYP3A, especificidad de inducibilidad determinada.
• Los ratones humanizados respondieron a inductores específicos de los humanos como la rifampicina.

Conclusiones:

• El receptor xenobiótico esteroide (SXR) y el receptor X de pregnenolona (PXR) son los principales xeno-sensores específicos de la especie.
• Las respuestas hepáticas adaptativas mediadas por SXR/PXR y la protección xenobiótica.
• SXR / PXR representan un mecanismo crítico para la xenoprotección humana y los estudios de interacción con medicamentos.