Cálculo de las diferencias de energía libre de unión relativa para los inhibidores de la fructosa 1,6-bisfosfatasa utilizando el enfoque de perturbación del ciclo termodinámico

Área de la Ciencia:

• Química computacional es la química computacional.
• Biología estructural Biología estructural.
• Descubrimiento de fármacos.

Sus antecedentes:

• La fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa) es una enzima metabólica clave.
• El desarrollo de inhibidores efectivos de la FBPasa es crucial para la intervención terapéutica.
• La predicción precisa de la afinidad de unión al inhibidor es esencial para el diseño eficiente de fármacos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar una estrategia de diseño de fármacos asistida por computadora para predecir la potencia inhibidora.
• Para evaluar la precisión de los cálculos de perturbación de energía libre (FEP) en la clasificación de los análogos de monofosfato de nucleósido como inhibidores de FBPase.
• Para obtener información sobre los factores que rigen las interacciones ligando-proteína y la unión al inhibidor.

Principales métodos:

• Diseño iterativo de fármacos que combina cálculos de mecánica molecular, dinámica molecular (DM) y perturbación de energía libre (FEP).
• Síntesis y pruebas bioquímicas de análogos de nucleósido monofosfato como inhibidores de la FBPasa.
• Cristalografía de rayos X para determinar las estructuras complejas del inhibidor de proteínas.

Principales resultados:

• El protocolo FEP predijo con precisión el orden de rango de los inhibidores de FBPase.
• Las diferencias de energía libre calculadas para la mutación de ZMP a AMP coincidieron bien con los datos experimentales.
• Se identificó la energía libre de disolución como un factor crítico que influye en las afinidades de unión.

Conclusiones:

• El enfoque FEP validado predice con precisión las afinidades de unión relativas.
• Los métodos computacionales ayudan significativamente a optimizar los compuestos de plomo y reducir los plazos de descubrimiento de fármacos.
• Comprender los costos de desolución es clave para mejorar la potencia inhibidora a través de modificaciones estructurales.