Ab initio asignación basada en la dinámica molecular del estado de protonación de la pepstatina A/HIV-1 en el sitio...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Química computacional es la química computacional.
• Biología Estructural Biología estructural.

Sus antecedentes:

• Anteriores experimentos de RMN con 13C en la proteasa pepstatina A/HIV-1 sugirieron una diada Asp de una sola protonación.
• Esta interpretación se basó en las líneas de resonancia observadas en los espectros de RMN.

Objetivo del estudio:

• Para investigar el estado de protonación de la díada Asp en la proteasa del VIH-1 utilizando métodos computacionales.
• Para conciliar las discrepancias entre los datos experimentales de RMN y los modelos estructurales propuestos.

Principales métodos:

• Ab initio cálculos de dinámica molecular en sistemas modelo.
• Cálculo de los desplazamientos químicos y los desplazamientos isotópicos de la RMN 13C.
• Modelado de enlaces de valencia para explicar la desigualdad del sitio químico.

Principales resultados:

• Se encontró que el modelo monoprotonado propuesto anteriormente era inestable en una escala de tiempo de picosegundos.
• Un modelo de diada aspartica diprotonada demostró una buena concordancia con los datos experimentales de RMN 13C.
• El modelo racionaliza la desigualdad química de los dos sitios de carbono a pesar de la protonación simétrica.

Conclusiones:

• La diada aspartica diprotonada es una representación más precisa del sitio activo de la proteasa del VIH-1.
• Este hallazgo apoya los mecanismos propuestos para la inhibición de la proteasa aspática y la unión al sustrato.
• El enfoque computacional proporciona un marco para analizar otros complejos de proteasa / inhibidor del VIH-1.