Dinámica de la transferencia de protones en la activación del citocromo P450eryFF

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Química computacional es la química computacional.
• Enzimología Enzimología.

Sus antecedentes:

• Los citocromo P450 (CYP) son enzimas cruciales involucradas en las reacciones de oxidación.
• El mecanismo de activación de la oxidación en CYPs, en particular la conversión de especies de oxíferos a especies de ferril (compuesto I), sigue siendo incompletamente entendido.
• El citocromo P450eryF (6-deoxyeritronolide B hidroxilasa; CYP107A1) sirve como un sistema modelo para el estudio de estos procesos fundamentales.

Objetivo del estudio:

• Para investigar los eventos de transferencia de protones en la vía de activación transitoria del citocromo P450eryF.
• Para aclarar el papel de las moléculas de agua y la unión de hidrógeno en el mecanismo enzimático de CYP.
• Para entender el vínculo entre la dinámica de transferencia de protones y la reducción del estado oxifero.

Principales métodos:

• Simulaciones de dinámica molecular combinadas con cálculos de química cuántica.
• Perfiles de energía de transferencia instantánea de protones calculados.
• Analizó la vía transitoria de las especies de oxíferos a las especies de oxígeno ferrílico (compuesto I) en CYP107A1.1.

Principales resultados:

• Se identificó una transferencia ultrarrápida de protones de la molécula de agua W519 al oxígeno distal unido al hemo.
• Se observó una posterior transferencia de protones de W564 a W519.
• Se encontró que ambos eventos de transferencia de protones son endotérmicos en el estado oxifero, lo que los vincula con el proceso de reducción.

Conclusiones:

• La red de enlaces de hidrógeno cerca de la hendidura de unión O2 es crítica para la activación enzimática de P450s.
• La dinámica de la transferencia de protones está mecanicamente vinculada a la reducción de oxíferos en el CYP107A1.1.
• Los hallazgos se alinean con las observaciones experimentales con respecto a las mutaciones y la eficacia enzimática en CYPs.