El óxido nítrico regula el corazón por el confinamiento espacial de las isoformas de óxido nítrico sintasa

Área de la Ciencia:

• Fisiología cardiovascular fisiología cardiovascular.
• Cardiología Molecular Cardiología Molecular
• La señalización celular.

Sus antecedentes:

• La localización subcelular de las sintasas de óxido nítrico (NO) es crucial para la señalización de NO.
• Los efectos del NO en la contractilidad miocárdica son variables, afectando a los canales de Ca2+ de tipo L y a la liberación de Ca2+ SR.
• Las isoformas específicas de la NO sintasa (NOS1 y NOS3) tienen objetivos subcelulares distintos en el corazón.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel del confinamiento espacial de las isoformas de la NO sintasa en la regulación de la función cardíaca.
• Determinar los efectos independientes y combinados de NOS1 y NOS3 en la contractilidad, estructura y respuesta al estímulo beta-adrenérgico del miocardio.
• Aclarar los mecanismos por los cuales NOS1 y NOS3 influyen en el manejo de Ca2+ y la remodelación cardíaca.

Principales métodos:

• Utilizó modelos de ratón con deficiencia de NOS1, con deficiencia de NOS3 y con doble knockout de NOS1/3.
• Evaluación de la contractilidad miocárdica y respuestas inotrópicas.
• Se examinó la liberación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico (SR) y la función del canal Ca2+ de tipo L.
• Estructura cardíaca evaluada, hipertrofia y presión arterial en ratones con knockout.

Principales resultados:

• La compartimentación NOS3 en caveolas inhibe la contractilidad inducida por beta-adrenérgicos mediante la regulación de los canales Ca2+ de tipo L.
• La orientación de NOS1 hacia el SR facilita la contractilidad a través de la liberación de Ca2+ mediada por el receptor de ryanodina (RyR).
• La deficiencia de NOS1 suprimió la contractilidad; la deficiencia de NOS3 aumentó la contractilidad, con cambios recíprocos en la liberación de Ca2+ SR.
• Tanto los ratones NOS1-/- como los NOS3-/- exhibieron hipertrofia relacionada con la edad; sólo los ratones NOS3-/- eran hipertensivos.
• Los ratones de doble nocaut mostraron respuestas beta-adrenérgicas suprimidas y remodelación ventricular aditiva.

Conclusiones:

• La localización espacial de NOS1 y NOS3 dicta sus roles opuestos en la contractilidad cardíaca.
• NOS1 y NOS3 ejercen efectos independientes y a veces antagónicos sobre la estructura y la función cardíaca.
• Dirigirse a isoformas específicas de NO sintasa ofrece estrategias terapéuticas potenciales para las enfermedades cardiovasculares.