Patched actúa catalíticamente para suprimir la actividad de Smoothened

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología del desarrollo Biología del desarrollo.
• Investigación de Investigación del Cáncer.

Sus antecedentes:

• Las mutaciones en Patched (Ptc) y Smoothened (Smo) activan la vía de señalización Hedgehog (Hh).
• La desregulación de la vía Hh está relacionada con cánceres humanos como el carcinoma de células basales (BCC) y el meduloblastoma.
• El mecanismo preciso de la regulación Ptc de Smo sigue sin estar claro a pesar de la evidencia genética.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el mecanismo por el cual Patched (Ptc) regula la actividad Smoothened (Smo).
• Investigar la relación funcional entre Ptc y Smo en la señalización Hh.
• Determinar el papel de la estructura transmembrana similar al transportador de Ptc en su función.

Principales métodos:

• Se evaluó la asociación física entre Ptc y Smo en las células Hh-responsivas.
• Cuantificó el efecto del Ptc no unido en la actividad Smo.
• Mutagenesis de residuos conservados en Ptc, homólogos a los transportadores bacterianos, para evaluar el impacto funcional.

Principales resultados:

• Parcheado (Ptc) y suavizado (Smo) no se asocian significativamente dentro de las células sensibles a Hh.
• El Ptc libre (no unido por Hh) suprime la actividad Smo de manera sub-equiquiométrica, controlando los niveles de la vía.
• La alteración de los residuos conservados en Ptc, análogo a las funciones de transportador bacteriano, perjudica la actividad supresora del tumor de Ptc.

Conclusiones:

• Patched (Ptc) funciona indirectamente para inhibir la actividad Smoothened (Smo), probablemente a través de un mecanismo de transporte molecular transmembrana.
• El papel del Ptc como transportador es crítico para regular los niveles de actividad de la vía Hh.
• Este mecanismo está potencialmente mediado por la modulación de la distribución o concentración de una pequeña molécula.