Las drogas que inducen anormalidades de repolarización causan bradicardia en el pez cebra

Área de la Ciencia:

• Farmacología Cardiovascular Farmacología Cardiovascular
• Modelos de peces cebra.
• Evaluación de la seguridad de las drogas.

Sus antecedentes:

• La prolongación del intervalo QT inducida por fármacos y las torsades de pointes son desafíos clínicos significativos.
• Los ensayos preclínicos existentes (in vitro e in vivo) tienen limitaciones en la complejidad biológica, el costo y el rendimiento.
• Se necesitan nuevos métodos para una predicción confiable de las anomalías de repolarización inducidas por fármacos.

Objetivo del estudio:

• Evaluar la utilidad del pez cebra (Danio rerio) como modelo de alto rendimiento para la identificación de fármacos que causan la prolongación del intervalo QT.
• Evaluar la correlación entre los efectos de los fármacos sobre la frecuencia cardíaca del pez cebra y las responsabilidades humanas conocidas de prolongación del intervalo QT.
• Para validar el ensayo de pez cebra utilizando interacciones farmacológicas conocidas y manipulación genética.

Principales métodos:

• Cribado de 100 moléculas pequeñas en busca de efectos sobre la frecuencia cardíaca del pez cebra.
• Prueba de 23 fármacos conocidos para la prolongación del intervalo QT en el ensayo del pez cebra.
• Investigación de resultados falsos negativos utilizando microinyección para evaluar la absorción.
• Realización de un "noqueo" antisense del pez cebra KCNH2 ortólogo.
• Reproducir las interacciones conocidas entre fármacos (eritromicina/cisaprida, cimetidina/terfenadina).

Principales resultados:

• Los medicamentos que se sabe que causan prolongación del intervalo QT en los seres humanos inducen consistentemente bradicardia y bloqueo AV en el pez cebra.
• 22 de 23 (96%) compuestos que causan anomalías de repolarización dieron positivo en el ensayo.
• La mala absorción explicó los resultados falsos negativos en 4 de cada 5 casos.
• El knockdown de KCNH2 del pez cebra demostró bradicardia dependiente de la dosis, lo que confirma el papel de la corriente de potasio repolarizante.
• Las interacciones clásicas entre fármacos se han reproducido con éxito en el modelo de pez cebra.

Conclusiones:

• El ensayo de pez cebra es un método prometedor, simple y de alto rendimiento para la detección preclínica de anomalías de repolarización inducidas por fármacos.
• Este modelo ofrece ventajas sobre los ensayos in vitro e in vivo actuales debido a su rendimiento y relevancia biológica.
• La manejabilidad genética del pez cebra permite la exploración futura de los factores genéticos que influyen en las respuestas a los medicamentos.