La regulación mecano-sensible de p27Kip1 y la entrada en el ciclo celular en las células del músculo liso vascular

Área de la Ciencia:

• Biología vascular Biología vascular
• La señalización celular de las células.
• Los mecanismos moleculares de la enfermedad.

Sus antecedentes:

• El estiramiento cíclico es vital para mantener la estructura del vaso sanguíneo.
• Las fuerzas mecánicas excesivas pueden impulsar la remodelación vascular y las enfermedades proliferativas.
• Los desencadenantes moleculares iniciales para la entrada en el ciclo celular del músculo liso debido a fuerzas mecánicas no están claros.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar los eventos moleculares tempranos en el ciclo celular mecano-sensible entrada de las células del músculo liso vasculares en reposo.
• Para investigar las vías de señalización involucradas en la proliferación de células musculares lisas inducida por la tensión mecánica.

Principales métodos:

• Tensión mecánica aplicada a las células del músculo liso vascular en reposo.
• Análisis de la activación de la vía de la fosfoinositida 3-cinasa (PI3-K) / proteína quinasa B (Akt).
• Evaluación de los factores de transcripción de bifurcación y la regulación p27Kip1.
• Estudios de inhibición utilizando inhibidores de PI3-K (wortmannin, LY294002) y bloqueadores de la quinasa.
• Sobreexpresión de los factores de transcripción Akt y forkhead.

Principales resultados:

• La tensión mecánica activó rápidamente PI3-K/Akt de una manera dependiente de las integrinas pero independiente de los mitógenos.
• Esto condujo a la inactivación de los factores de transcripción de forquedad y la regulación a la baja transcripcional de p27Kip1.1.
• La reducción de p27Kip1 inducida por el estiramiento promovió la activación de la cinasa 2 dependiente de la ciclina, la hiperfosforilación de la proteína del retinoblastoma y la proliferación celular.
• Estos efectos fueron bloqueados por los inhibidores de PI3-K y prevenidos mediante la manipulación de la actividad de Akt o forkhead.

Conclusiones:

• Los primeros eventos del ciclo celular en las células del músculo liso vascular pueden ser únicamente mecanicosensibles.
• Las células del músculo liso vascular regulan diferencialmente p27Kip1 transcripcionalmente o post-transcripcionalmente en función del estímulo.
• Estos hallazgos ofrecen nuevos conocimientos sobre la patogénesis de las enfermedades vasculares proliferativas.