Un enfoque de la oxazafosfolidina para la síntesis estereocontrolada de los oligonucleósidos fosforioatos

Área de la Ciencia:

• Química orgánica es la química orgánica.
• Química del ácido nucleico Química del ácido nucleico
• Química Medicinal La Química Medicinal es el campo de la Química Medicinal.

Sus antecedentes:

• Los fosforioatos oligodeoxirribonucleósidos (PS-ODN) son cruciales en las terapias antisenso y siRNA debido a su resistencia a la nucleasa.
• La síntesis estereocontrolada de PS-ODNs es esencial para optimizar su actividad biológica y reducir los efectos fuera del objetivo.
• Los métodos existentes para la síntesis de PS-ODN a menudo carecen de un control estereoquímico preciso en el centro de fósforo.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar un nuevo método estereocontrolado para la síntesis de diastereoméricamente puros PS-ODNs.
• Investigar los factores que influyen en la diastereoselectividad en la síntesis de monómeros y dímeros de PS-ODN.
• Aplicar la metodología desarrollada a la síntesis en fase sólida de PS-ODNs estereorregulados.

Principales métodos:

• Síntesis de los derivados de 2-cloro-1,3,2-oxazafosfolidina de los alcoholes 1,2-amino enantiopuros.
• Fosfitilación de nucleósidos protegidos con 5'-O utilizando estos derivados de la oxazafosfolidina.
• Reacciones de condensación diastereoselectivas de nucleósidos oxazafosfolidinas utilizando nuevos activadores de sales de dialquilo ((cianometilo) amonio.
• Ab initio cálculos orbitales moleculares para dilucidar los mecanismos de reacción.
• Síntesis en fase sólida de PS-ODN estereorregulados en una resina de poliestireno.

Principales resultados:

• Se descubrió que la diastereoselectividad de la fosforilación depende de la estructura del aminoalcohol, la temperatura de reacción y el recolector de HCl.
• Los cálculos ab initio sugirieron la participación de LUMO en el enlace P-Cl, lo que podría explicar la retención estereocímica.
• Los nuevos activadores permitieron reacciones rápidas de condensación con una excelente diastereoselectividad, dependiendo de la estructura de aminas.
• Diastereopuro (R(p)) - y (S(p)) -dinucleósidos fosforioatos se obtuvieron en altos rendimientos después de la sulfurización y la desprotección.
• La metodología se aplicó con éxito para sintetizar PS-ODNs estereorregulados, incluidos todos los R-P-T y todos los S-P-T.

Conclusiones:

• Se ha establecido un método robusto y eficiente para la síntesis estereocontrolada de PS-ODNs.
• La metodología desarrollada permite un control preciso de la estereoquímica del fósforo, crucial para las aplicaciones terapéuticas.
• Este enfoque es adecuado tanto para la síntesis en fase de solución como en fase sólida de PS-ODN estereorregulados.