Las artemisininas se dirigen a las SERCA de Plasmodium falciparum

Área de la Ciencia:

• Parasitología Parasitología.
• Química Medicinal Química medicinal es el campo de la química medicinal.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Las artemisininas son antipalúdicos cruciales contra la malaria multirresistente.
• Su objetivo molecular preciso sigue siendo elusivo a pesar de su uso generalizado.
• Las artemisininas son lactonas sesquiterpénicas derivadas del ajenjo dulce (Artemisia annua).

Objetivo del estudio:

• Para identificar el objetivo molecular de las artemisininas en Plasmodium falciparum.
• Para aclarar el mecanismo de acción y activación de la artemisinina.

Principales métodos:

• Ensayos de inhibición utilizando ovocitos de Xenopus que expresan Plasmodium falciparum SERCA ortólogo (PfATP6).
• Estudios de antagonismo con tapsigargina, un conocido inhibidor de SERCA.
• Evaluación de la actividad de la desoxyartemisinin.
• Experimentos de quelación de hierro con desferrioxamina.
• Imágenes fluorescentes de parásitos con las etiquetas artemisinina y tapsigargina.

Principales resultados:

• Las artemisininas inhiben el PfATP6 con una potencia comparable a la de la tapsigargina.
• La tapsigargina antagoniza la actividad antipalúdica de la artemisinina.
• La desoxiratemisinina, que carece de un puente endoperóxido, es ineficaz.
• La quelación de hierro anula el efecto antiparasitario de la artemisinina y la inhibición de la PfATP6.
• La artemisinina etiqueta a los parásitos de una manera dependiente del hierro, localizándose en el citosol.

Conclusiones:

• Las artemisininas funcionan inhibiendo el ortólogo SERCA de Plasmodium falciparum (PfATP6).
• El hierro (Fe2+) es esencial para la activación de la artemisinina, lo que probablemente facilite la escisión del puente endoperóxido.
• El sitio objetivo está fuera de la vacúola alimentaria, con localización citosólica observada.