Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutarilo coenzima A reductasa disminuyen la expresión del ligando Fas y la...

Área de la Ciencia:

• Investigación Cardiovascular Investigación Cardiovascular Investigación Cardiovascular Investigación Cardiovascular Investigación Cardiovascular
• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) reducen la mortalidad cardiovascular a través de mecanismos incompletamente comprendidos.
• Las células T y las células apoptóticas están presentes en las placas ateroscleróticas, con una celularidad reducida que indica la estabilidad de la placa.
• El sistema de ligandos Fas-Fas (FasL) es una vía clave para la apoptosis mediada por células T.

Objetivo del estudio:

• Investigar si los inhibidores de la HMG-CoA reductasa regulan la expresión de FasL y la citotoxicidad en las células T humanas.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la regulación mediada por estatinas de la expresión de FasL.

Principales métodos:

• Las células T humanas (células Jurkat) fueron activadas y tratadas con atorvastatina o simvastatina.
• El papel de la prenilación de proteínas y las Rho GTPasas en la expresión de FasL se evaluó utilizando mevalonato, geranilgeranilpirofosfato, farnesilpirofosfato y exotoxina C3.
• La señalización de RhoA fue manipulada utilizando construcciones constitutivamente activas y dominantes-negativas.
• La actividad citotóxica se midió utilizando células diana sensibles a FasL.
• La expresión de FasL también se analizó en las células mononucleares de la sangre periférica y en las placas ateroscleróticas de la carótida humana.

Principales resultados:

• La atorvastatina y la simvastatina impidieron el aumento de la expresión de FasL en las células T activadas.
• La geranilación de proteínas, específicamente la geranilageranilación, y la señalización de RhoA estuvieron implicadas en la expresión de FasL de las células T.
• La atorvastatina redujo la actividad citotóxica de las células T activadas.
• La atorvastatina disminuyó la expresión de FasL en las células mononucleares de la sangre periférica y en las placas ateroscleróticas.

Conclusiones:

• La atorvastatina regula la expresión de FasL en las células T, probablemente a través de la inhibición de la prenilación de RhoA.
• Estos hallazgos sugieren un nuevo mecanismo por el cual la atorvastatina influye en la citotoxicidad de las células T y el contenido celular dentro de las placas ateroscleróticas.