Una conformación de alta afinidad de Hsp90 confiere selectividad tumoral a los inhibidores de Hsp90

Área de la Ciencia:

• Biología molecular La biología molecular.
• Oncología Oncología.
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• La proteína de choque térmico 90 (Hsp90) es un acompañante molecular crucial para la función de las proteínas de señalización oncogénica.
• Los inhibidores de Hsp90, como la 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG), inducen la degradación de estas proteínas cliente y muestran la muerte selectiva de las células cancerosas.
• La base molecular de esta selectividad tumoral de los inhibidores de Hsp90 sigue siendo en gran medida desconocida.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la base molecular de la selectividad tumoral de los inhibidores de Hsp90.
• Para comparar la afinidad de unión de 17-AAG a Hsp90 de las células tumorales frente a las células normales.

Principales métodos:

• Pruebas bioquímicas para medir la afinidad de unión de 17-AAG a Hsp90 de células tumorales y normales.
• Análisis de la formación del complejo Hsp90 y la actividad de la ATPasa en células tumorales y normales.
• Reconstitución in vitro de los complejos de chaperona Hsp90.

Principales resultados:

• Hsp90 derivado de células tumorales exhibió una afinidad de unión 100 veces mayor para 17-AAG en comparación con Hsp90 de células normales.
• El tumor Hsp90 se encontró en complejos multi-chaperones activos con alta actividad de la ATPasa, mientras que el Hsp90 normal estaba en un estado latente y sin complejos.
• La reconstitución de Hsp90 en complejos de chaperona in vitro aumentó su afinidad de unión al 17-AAG y aumentó la actividad de la ATPasa.

Conclusiones:

• Las células tumorales poseen complejos Hsp90 en una conformación activada de alta afinidad que promueve la progresión maligna.
• Este complejo Hsp90 activado representa un objetivo terapéutico potencialmente único para el tratamiento del cáncer.