Solubilidades acuosas relativas inesperadas de un análogo de la fosfotirosina y de dos derivados del fosfonato

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Química computacional es la química computacional.
• Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

• La fosfotirosina (pTyr) es crucial para la señalización biológica y las interacciones de las proteínas.
• Los análogos de pTyr como los fosfonatos se exploran para el descubrimiento de fármacos debido a su mayor estabilidad y afinidad de unión.
• Comprender el papel de la solubilidad en agua en la afinidad de unión es clave para diseñar inhibidores efectivos.

Objetivo del estudio:

• Para cuantificar el impacto de la solubilidad en agua en las afinidades de unión de los análogos de pTyr.
• Para investigar la base molecular de las diferencias en la solvación y la unión entre los miméticos de pTyr.
• Proporcionar información sobre el papel de la fluoración selectiva en la mejora de la potencia de unión de ligandos.

Principales métodos:

• Se realizaron cálculos de perturbación de la energía libre en mimeticos de fosfato de fenol (PP), fosfonato de bencilo (BP) y fosfonato de difluorobencil (F(2) BP.
• Se desarrollaron parámetros empíricos de campo de fuerza compatibles con CHARMM.
• Se calcularon las energías libres de disolución y las afinidades de unión de varios análogos de la fosfotirosina.

Principales resultados:

• El fosfonato de bencilo (BP) exhibió la solvación más favorable, seguido por el fosfato de fenol (PP), con el fosfonato de difluorobencil (F(2) BP siendo el menos solvado.
• Las diferencias en la distribución de la carga, el tamaño del átomo de flúor y la disolución local influyeron en el orden de disolución observado.
• La solubilidad en agua tiene un impacto significativo en las potencias de unión relativas de pTyr, fosfonometil fenilalanina (Pmp) y difluorofosfonometil fenilalanina (F(2) Pmp que contienen péptidos.

Conclusiones:

• La fluoración selectiva puede mejorar la afinidad de unión de ligandos al aumentar la hidrofobidad mientras se mantiene la capacidad de enlace de hidrógeno.
• Las diferencias en la solubilidad en agua son un factor crítico en la eficacia de los análogos de pTyr en el diseño de fármacos.
• Los métodos computacionales proporcionan información valiosa sobre los determinantes moleculares de la afinidad de unión para las moléculas de señalización.