El paso catalítico final de la citocromo p450 aromatasa: un estudio de la teoría funcional de la densidad

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Química computacional es la química computacional.
• Enzimología Enzimología.

Sus antecedentes:

• La aromatasa es crucial para la biosíntesis de estrógeno.
• El mecanismo preciso de su paso catalítico final sigue siendo incompletamente entendido.
• Estudios previos proponían varios intermediarios y vías.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo del tercer paso catalítico en la acción de la aromatasa.
• Investigar el papel de los intermediarios específicos y las vías de reacción.
• Determinar la viabilidad energética de los mecanismos propuestos.

Principales métodos:

• Cálculos de la teoría funcional de la densidad B3LYP.
• Simulaciones de dinámica molecular desde el principio.
• Análisis de los estados de transición y las barreras de reacción.

Principales resultados:

• La homólisis asistida por protones del intermediario peroxo hemiacetal es energéticamente favorable.
• La abstracción del átomo de 1beta-hidrógeno por el compuesto P450 I es significativamente más rápida de los sustratos enolizados.
• La aromatasa exhibe un comportamiento de deshidrogenasa, que implica la abstracción de hidrógeno y la desprotonación gemodiol.

Conclusiones:

• Es poco probable que el intermediario de dioxígeno ferroso reducido media la aromatización de los andrógenos.
• El paso catalítico final implica la abstracción del átomo de 1beta-hidrógeno de sustratos enolizados seguido de la desprotonación gem-diol.
• La aromatasa funciona como una deshidrogenasa en su paso catalítico terminal.