La interacción de c-Jun fosforilado con TCF4 regula el desarrollo del cáncer intestinal

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Oncología Oncología.
• La señalización celular de las células.

Sus antecedentes:

• La proto-oncoproteína c-Jun es un componente clave del factor de transcripción AP-1, cuya actividad está elevada en numerosos tipos de cáncer.
• La fosforilación amino-terminal de c-Jun por las quinasas c-Jun N-terminales (JNKs) mejora significativamente la actividad de AP-1 y la función biológica.
• El c-Jun fosforilado exhibe una mayor actividad, en parte debido a su mayor capacidad para unirse a otras proteínas.

Objetivo del estudio:

• Investigar el papel de la fosforilación c-Jun en la regulación de la interacción con el factor de transcripción TCF4.
• Para dilucidar la formación de un complejo ternario que involucra c-Jun, TCF4 y beta-catenin.
• Determinar el impacto de la interacción c-Jun/TCF4 en la tumorigénesis intestinal y las vías de señalización WNT.

Principales métodos:

• Los ensayos de inmunoprecipitación de cromatina detectan la interacción c-Jun-TCF4 dependiente de JNK en el promotor c-jun.
• Los ensayos de Reporter evalúan la activación cooperativa del promotor c-jun por c-Jun y TCF4 de una manera dependiente de la beta-catenina.
• Utilizando el modelo de ratón Apc(Min) para evaluar los efectos in vivo de la abrogación de la fosforilación de c-jun o la inactivación de c-jun en el desarrollo de tumores intestinales.

Principales resultados:

• Se demostró que c-Jun fosforilado interactúa con TCF4, formando un complejo ternario con beta-catenin.
• Se confirmó la unión de c-Jun-TCF4 dependiente de JNK al promotor de c-jun.
• Se demostró que c-Jun y TCF4 activan cooperativamente el promotor c-jun a través de la beta-catenina.
• La abrogación genética de la fosforilación c-Jun o la inactivación condicional de c-jun en ratones redujo significativamente el número y el tamaño del tumor intestinal, prolongando la esperanza de vida.

Conclusiones:

• La interacción dependiente de la fosforilación entre c-Jun y TCF4 es un regulador crítico de la tumorigénesis intestinal.
• Esta interacción integra las vías de señalización JNK y APC/beta-catenina, ambas activadas por la señalización WNT.
• Dirigirse a la interacción c-Jun/TCF4 representa una estrategia terapéutica potencial para los cánceres intestinales impulsados por WNT.