Estructura electrónica del compuesto I en las isoformas humanas del citocromo P450 del modelado QM/MM

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Química computacional es la química computacional.
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• Los citocromos P450 humanos son enzimas esenciales en el metabolismo de los medicamentos.
• La oxidación del sustrato por el Compuesto I es un paso metabólico clave.
• La estructura electrónica del Compuesto I puede influir en la reactividad de las enzimas.

Objetivo del estudio:

• Caracterizar la estructura electrónica y geométrica del Compuesto I.
• Investigar las tres principales subfamilias del citocromo P450 humano (P450, 2C, 2B y 3A).
• Evaluar el impacto de la metodología y la presencia de sustrato en la estructura del Compuesto I.

Principales métodos:

• Cálculos combinados de mecánica cuántica y mecánica molecular (QM/MM).
• B3LYP:CHARMM27 el nivel de la teoría.
• Análisis de la distribución de la densidad de giro en el Compuesto I.

Principales resultados:

• El Compuesto I exhibe estructuras electrónicas muy similares a través de las isoformas P450 humanas estudiadas.
• El tercer electrón no emparejado se encuentra predominantemente en el anillo de la porfirina.
• La variabilidad en la densidad de espín en el azufre de cisteinilo se debe principalmente a la conformación de la proteína, no a las diferencias de isoforma o a la presencia de sustrato.
• Las variaciones metodológicas (DFT funcional, conjunto base, tamaño de la región QM) tuvieron un impacto mínimo.

Conclusiones:

• Las estructuras electrónicas del Compuesto I se conservan entre las principales isoformas de P450 que metabolizan fármacos humanos.
• Los efectos conformacionales de las proteínas, en lugar de las diferencias electrónicas, son la principal fuente de variabilidad de la reactividad.
• Es poco probable que las diferencias de selectividad de sustrato observadas se expliquen por variaciones electrónicas en el Compuesto I.