La mutación BRAF predice la sensibilidad a la inhibición de MEK.

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética del cáncer Genética del cáncer.

Sus antecedentes:

• La vía de la quinasa RAS / RAF / MEK / ERK se activa con frecuencia en los cánceres humanos.
• Las mutaciones de ganancia de función en los miembros de la familia RAS y RAF impulsan esta activación.
• Dirigirse a esta vía es una estrategia clave en la terapia del cáncer.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la sensibilidad diferencial de los tumores con mutaciones BRAF versus RAS a la inhibición de MEK.
• Aclarar los mecanismos moleculares subyacentes a la sensibilidad al inhibidor de MEK en las células mutantes de BRAF.
• Evaluar el potencial terapéutico de los inhibidores de MEK en subtipos de tumores genéticamente definidos.

Principales métodos:

• Utilizó inhibidores de MEK de molécula pequeña.
• Se realizaron análisis genéticos y farmacológicos integrados.
• Comparación de los efectos de inhibición de la MEK en el mutante BRAF, el mutante RAS y las células de tipo silvestre y los xenografts.
• Cambios evaluados en la expresión de la proteína ciclina D1 y la detención del ciclo celular (G1).

Principales resultados:

• Las células mutantes de BRAF exhibieron una sensibilidad selectiva y mejorada a la inhibición de MEK en comparación con las células mutantes de tipo salvaje o RAS.
• Esta sensibilidad fue independiente del linaje tisular y se correlacionó con la regulación a la baja de la ciclina D1 y la detención de G1.
• La inhibición farmacológica de MEK condujo a la abrogación completa del crecimiento tumoral en xenografts mutantes de BRAF.
• Los tumores RAS-mutantes mostraron sólo una inhibición parcial con la inhibición de MEK.

Conclusiones:

• Los tumores mutantes de BRAF muestran una exquisita dependencia de la actividad de la vía MEK.
• Los inhibidores de MEK representan una estrategia terapéutica racional y efectiva para los tumores mutantes de BRAF.
• Este estudio identifica un subtipo de tumor genéticamente definido susceptible a la inhibición dirigida de MEK.