Una mutación en Orai1 causa inmunodeficiencia al anular la función del canal CRAC

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• La activación de las células inmunes implica el influjo de calcio (Ca2+) a través de los canales CRAC, crucial para la respuesta al patógeno.
• Los pacientes con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) presentan defectos en la entrada de Ca2+ operada en el almacén y la función del canal CRAC.
• Investigaciones anteriores vincularon estos defectos con síndromes SCID hereditarios.

Objetivo del estudio:

• Para identificar la causa genética de una forma específica de inmunodeficiencia hereditaria grave combinada (SCID).
• Para dilucidar la base molecular de la entrada de calcio (Ca2+) almacenado y la función del canal CRAC en las células inmunes.

Principales métodos:

• Se utilizaron dos enfoques imparciales de todo el genoma: análisis de enlace basado en matrices SNP y una pantalla de interferencia de ARN de Drosophila.
• El cribado se centró en la identificación de los reguladores de la entrada de Ca2+ en almacenes y la importación nuclear de NFAT.
• Análisis genético de pacientes con SCID y estudios funcionales que involucran la expresión génica.

Principales resultados:

• Identificó una nueva proteína, Orai1, que contiene cuatro segmentos transmembrana, como el defecto genético causante.
• Los pacientes con SCID eran homocigotos por una mutación de sentido equivocado en el gen ORAI1.
• La expresión de Orai1 de tipo salvaje restaurada en las células T SCID normalizó la afluencia de Ca2+ operada por almacenamiento y la corriente CRAC (ICRAC).

Conclusiones:

• Orai1 se identifica como el gen responsable de una forma de inmunodeficiencia grave combinada (SCID).
• Se propone que Orai1 sea un componente crítico o un regulador del complejo de canales de calcio activado por liberación de calcio (CRAC, por sus siglas en inglés).
• Este hallazgo avanza en la comprensión de la señalización de las células inmunes y la base molecular de SCID.