Una subunidad ARC/Mediador requerida para el control de la homeostasis del colesterol y los lípidos por SREBP

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Genética La genética.
• La bioquímica es la bioquímica.

Sus antecedentes:

• Las proteínas de unión a los elementos reguladores de esteroles (SREBPs) son factores de transcripción clave que regulan el metabolismo del colesterol y los ácidos grasos.
• Trabajos anteriores mostraron que los SREBP interactúan con la proteína de unión a CREB (CBP) /p300 dominio KIX para reclutar complejos de coactivadores a través de mecanismos desconocidos.

Objetivo del estudio:

• Aclarar el mecanismo por el cual los SREBP reclutan complejos de coactivadores.
• Para identificar la subunidad específica del complejo cofactor reclutado por activador (ARC) /mediador involucrado en la activación génica mediada por SREBP.
• Para investigar el papel de ARC105 en la homeostasis de los lípidos.

Principales métodos:

• Espectroscopia de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) para determinar la estructura del dominio de unión al SREBP en ARC105.5.
• Análisis comparativo de los dominios de unión al activador.
• Interferencia de ARN (RNAi) en Caenorhabditis elegans para estudiar la función de los genes.

Principales resultados:

• Los SREBP utilizan la subunidad ARC105 (MED15) para activar los genes diana.
• El análisis estructural reveló que ARC105 posee un paquete de tres hélices similar al dominio CBP / p300 KIX, pero con una especificidad de unión distinta para CREB y c-Myb.
• En C. elegans, el homólogo ARC105 MDT-15 es esencial para la homeostasis de los ácidos grasos, regulando la síntesis de ácido oleico junto con SBP-1.
• La suplementación con ácido oleico rescató los defectos fenotípicos en los nematodos RNAi sbp-1 y mdt-15.

Conclusiones:

• ARC105 es un efector crítico de la regulación génica dependiente de SREBP.
• La subunidad ARC105 juega un papel conservado en el control de la homeostasis lipídica en los metazoos.
• Las interacciones específicas entre los factores de transcripción y las subunidades de coactivador resaltan la complejidad de la regulación génica.