Las mutaciones nulas en la progranulina causan demencia frontotemporal ubiquitin-positiva vinculada al cromosoma...

Área de la Ciencia:

• La neurociencia es la neurociencia.
• Genética La genética.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La demencia frontotemporal (FTD) con inclusiones neuronales inmunoreactivas a la ubiquitina (FTDU-17) se ha relacionado con el cromosoma 17q21, pero carece de patología tau.
• Se han excluido mutaciones y reordenamientos en la región del gen MAPT en pacientes con FTDU-17.

Objetivo del estudio:

• Para identificar la causa genética de FTDU-17.
• Para investigar el papel de la progranulina (PGRN) en la patogénesis de FTD.

Principales métodos:

• Se usó la secuenciación genómica y la fluorescencia en la hibridación in situ para excluir la participación de MAPT.
• Análisis de mutación del gen PGRN, incluido el sitio donante de empalme y el codón de iniciación de la traducción.
• Análisis de transcripciones y proteínas para confirmar los niveles de expresión de PGRN.

Principales resultados:

• FTDU-17 es causada por mutaciones en el gen PGRN.
• Las mutaciones identificadas incluyen una mutación en el sitio donante del empalme (IVS0 + 5G > C) y una mutación en el codón de iniciación de la traducción (c.3G > A).
• Estas mutaciones conducen a una reducción de la expresión de PGRN y a la insuficiencia haploide.

Conclusiones:

• La haploinsuficiencia de PGRN causa neurodegeneración a través de la reducción de la supervivencia neuronal mediada por PGRN.
• Las mutaciones de PGRN son una causa frecuente de FTD familiar, que ocurre 3,5 veces más a menudo que las mutaciones de MAPT en una cohorte belga.