La flexibilidad de las proteínas y la especificidad de las especies en el descubrimiento de fármacos basados en la...

Área de la Ciencia:

• Química computacional es la química computacional.
• Biología estructural Biología estructural.
• Descubrimiento de fármacos.

Sus antecedentes:

• El descubrimiento de fármacos basado en la estructura tiene como objetivo identificar nuevos inhibidores para blancos específicos de proteínas.
• Los desafíos incluyen explorar un vasto espacio químico mientras se mantiene la especificidad del objetivo y se evitan los falsos positivos.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y validar un método para identificar el espacio químico apropiado para los inhibidores con alta especificidad objetivo.
• Aplicar este método a la dihidrofolato reductasa (DHFR) para encontrar inhibidores específicos de la especie.

Principales métodos:

• Amplió el método de la estructura múltiple de proteínas (MPS) utilizando múltiples estructuras cristalográficas de rayos X.
• Desarrolló modelos de farmacóforos basados en receptores para humanos y Pneumocystis carinii DHFR.
• Incorporación de la flexibilidad de las proteínas en los modelos.

Principales resultados:

• Los modelos de MPS demostraron una alta selectividad para los inhibidores conocidos de DHFR sobre los no inhibidores.
• Las diferencias sutiles en los modelos farmacóforos entre humanos y P. carinii DHFR identificaron inhibidores específicos de la especie.
• Los modelos basados en estructuras menos flexibles (Candida albicans DHFR) mostraron un peor rendimiento.

Conclusiones:

• La técnica MPS es un avance prometedor para el descubrimiento de fármacos basados en la estructura, particularmente para identificar inhibidores específicos de la especie.
• El logro de la especificidad de la especie es crucial para el éxito terapéutico, especialmente en la orientación de enzimas como DHFR en patógenos versus huéspedes humanos.
• El método es aplicable a la DHFR y otras proteínas médicamente relevantes.