Nuevo dominio de unión al NADPH revelado por la estructura cristalina de la aldosa reductasa

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Enzimología Enzimología.

Sus antecedentes:

• La aldosa reductasa inicia la vía del poliol, convirtiendo la D-glucosa en D-sorbitol.
• Si bien es crucial para la osmorregulación, la actividad de la aldosa reductasa exacerba las complicaciones diabéticas bajo hiperglucemia.
• Comprender la estructura de la aldosa reductasa es vital para el desarrollo de terapias dirigidas.

Objetivo del estudio:

• Para determinar la estructura cristalina de la lente de cerdo la aldosa reductasa.
• Para dilucidar el mecanismo de unión de las coenzimas de nicotinamida adenina dinucleótido (NADPH).

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para obtener la estructura de la aldosa reductasa de la lente de cerdo.
• La estructura fue refinada a un factor R de 0,232 a una resolución de 2,5 A.
• Se realizó un análisis cristalográfico de la unión al inhibidor.

Principales resultados:

• La estructura de la aldosa reductasa de la lente de cerdo revela un único dominio compuesto por un cañón paralelo alfa/beta de ocho hebras.
• Esta estructura se desvía del dominio de unión dinucleótido canónico esperado.
• La 2'-monofosfoadenosina-5'-difosforibosa inhibe de manera competitiva la unión de NADPH, localizándose en una hendidura en el extremo C-terminal del cañón.

Conclusiones:

• La aldosa reductasa posee un pliegue estructural único no anticipado previamente para las enzimas que se unen a las coenzimas de nicotinamida adenina dinucleótido.
• El sitio de unión identificado representa un nuevo modo de interacción de las coenzimas.
• Esta visión estructural puede informar el diseño de nuevos inhibidores de la aldosa reductasa para el manejo de las complicaciones diabéticas.