ATM previene la persistencia y propagación de las rupturas cromosómicas en los linfocitos

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Inmunología Inmunología.

Sus antecedentes:

• Las rupturas de doble cadena de ADN (DSB) desencadenan la señalización de la cinasa ataxia-telangiectasia mutada (ATM).
• La actividad de la ATM quinasa es crucial para suprimir la unión ilegítima de DSB y activar los puntos de control del ciclo celular.

Objetivo del estudio:

• Investigar las consecuencias de la deficiencia de ATM en la estabilidad genómica de los linfocitos.
• Determinar el papel del ATM en la prevención de la propagación de errores de reparación del ADN durante la recombinación V(D) J.

Principales métodos:

• El análisis del cromosoma eliminado por los telómeros termina en linfocitos deficientes de ATM.
• Evaluaciones de estabilidad in vivo e in vitro de estos cromosomas aberrantes.
• Evaluación de los efectos de la restauración de ATM en células con cromosomas terminalmente eliminados.

Principales resultados:

• Una proporción sustancial de los linfocitos maduros con deficiencia de ATM albergan extremos con telómeros eliminados como resultado de una unión defectuosa de los extremos de recombinación V(D) J.
• Estos cromosomas eliminados dependientes de la endonucleasa RAG-1/2 permanecen estables en los linfocitos durante períodos prolongados.
• El restablecimiento de la actividad de la ATM quinasa en los linfocitos que carecen de la función ATM reduce la prevalencia de estos cromosomas terminalmente eliminados.

Conclusiones:

• La estabilidad genómica en los linfocitos requiere tanto una unión precisa de los extremos del ADN como un punto de control para evitar DSB persistentes.
• El fallo de este punto de control permite que los extremos de ADN generados por recombinación V(D) J participen en translocaciones con daño cromosómico posterior.