El sitio de unión del antidepresivo en un homólogo bacteriano de los transportadores de neurotransmisores

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• La neurociencia es la neurociencia.

Sus antecedentes:

• Los transportadores acoplados al sodio son proteínas vitales de la membrana involucradas en la absorción de nutrientes y neurotransmisores, y su disfunción está relacionada con varias enfermedades.
• Los compuestos terapéuticos como los antidepresivos a menudo se dirigen a estos transportadores, pero la comprensión a nivel atómico de sus mecanismos de inhibición es limitada.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar el mecanismo molecular de la inhibición no competitiva de los transportadores acoplados al sodio por los antidepresivos tricíclicos (TCAs).
• Para investigar la interacción de la clomipramina con LeuT, un homólogo procariótico del neurotransmisor simportador de sodio.

Principales métodos:

• Cribado de moléculas para identificar inhibidores de LeuT.
• Cocristalografía para determinar el sitio de unión y la conformación de los inhibidores.
• Pruebas fuera de la norma para medir el efecto de los inhibidores en la disociación del sustrato.

Principales resultados:

• La clomipramina fue identificada como un inhibidor no competitivo de LeuT.
• Las estructuras cocristalinas revelaron que la clomipramina se une a un vestíbulo extracelular, estabilizando una conformación cerrada.
• Se demostró que la clomipramina reduce la tasa de disociación de la leucina de la LeuT, lo que indica la inhibición de la liberación del sustrato.

Conclusiones:

• Este estudio proporciona una comprensión molecular de la inhibición no competitiva de los transportadores acoplados al sodio por los TCA.
• Los hallazgos ofrecen principios para el diseño racional de nuevos inhibidores dirigidos a estas importantes proteínas de membrana.