La estructura de LeuT-desipramina revela cómo los antidepresivos bloquean la recaptación de los neurotransmisores

Área de la Ciencia:

• Biología Estructural Biología estructural.
• La neurociencia es la neurociencia.
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• Los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación de serotonina, norepinefrina y dopamina mediante el bloqueo de los transportadores presinápticos (SERT, NET, DAT).
• El sitio preciso de unión del fármaco y el mecanismo de inhibición de estos transportadores siguen siendo poco conocidos.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar el sitio de unión y el mecanismo de inhibición de los antidepresivos tricíclicos en los transportadores de neurotransmisores.
• Para investigar la base estructural de la inhibición de la desipramina de la función del transportador.

Principales métodos:

• Se determinó la estructura cristalina del transportador bacteriano de leucina (LeuT), un homólogo de SERT, complejo con leucina y desipramina a una resolución de 2,9 angstroms.
• Utilizó experimentos de mutagénesis en SERT y DAT humanos para evaluar la conservación del sitio de unión y el mecanismo de inhibición.

Principales resultados:

• La desipramina se une a LeuT en el extremo interno de la cavidad extracelular, distinto del sitio de unión de la leucina.
• La desipramina ocupa un sitio adyacente a la puerta extracelular del transportador, bloqueándola efectivamente y evitando cambios conformacionales.
• Los datos de mutagenesis sugieren que este sitio de unión y el mecanismo de inhibición se conservan en SERT y DAT humanos.

Conclusiones:

• La estructura cristalina revela que la desipramina bloquea la puerta extracelular de LeuT, inhibiendo el transporte del sustrato.
• Los hallazgos proporcionan una base estructural para comprender cómo los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación de neurotransmisores.
• El sitio de unión y el mecanismo conservado en los transportadores humanos resaltan objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos antidepresivos.