Estructura cristalina de una antigua proteína: evolución por epistasis conformacional

Área de la Ciencia:

• Biología evolutiva Biología evolutiva.
• Biología estructural Biología estructural.
• Evolución molecular de la evolución molecular.

Sus antecedentes:

• Comprender la evolución de las proteínas es crucial para descifrar la diversificación funcional.
• Las vías evolutivas de los receptores hormonales, como los receptores de glucocorticoides (GR) y mineralocorticoides (MR), siguen siendo en gran medida desconocidas.
• La evidencia directa de estructuras de proteínas ancestrales es rara, lo que limita los conocimientos sobre las transiciones funcionales.

Objetivo del estudio:

• Aclarar los mecanismos estructurales que subyacen a la evolución de nuevas funciones de las proteínas.
• Reconstruir y analizar el precursor ancestral de los receptores GR y MR de los vertebrados.
• Para identificar mutaciones históricas específicas responsables de la divergencia de GR de un ancestro parecido a MR.

Principales métodos:

• Resurrección de una proteína ancestral de ~450 millones de años.
• Cristalografía de rayos X para determinar la estructura de la proteína ancestral.
• Análisis estructurales, filogenéticos y funcionales integrados para rastrear cambios evolutivos.

Principales resultados:

• Se obtuvo la estructura cristalina del precursor ancestral GR/MR resucitado.
• Se identificaron mutaciones históricas específicas que recapitulan la evolución de la especificidad de la hormona GR.
• Estas mutaciones alteraron las interacciones receptor-ligando e intraproteína, impulsadas por la epistasis y las mutaciones permisivas.

Conclusiones:

• La evolución de la especificidad de la hormona GR de un antepasado parecido a la MR implicó el reposicionamiento específico de residuos.
• Las interacciones epistáticas y las mutaciones "permisivas" fueron críticas para permitir los cambios funcionales.
• Este estudio proporciona evidencia estructural directa para la trayectoria evolutiva de los receptores hormonales.