Se requiere una vía elaborada para el silenciamiento epigenético mediado por Ras

Área de la Ciencia:

• Biología Molecular Biología Molecular
• Investigación del cáncer Investigación del cáncer.
• La epigenética es la epigenética.

Sus antecedentes:

• El desarrollo del cáncer implica la activación de oncogenes y la inactivación de genes supresores de tumores.
• El silenciamiento epigenético, particularmente la hipermetilación del ADN, es un mecanismo clave para la inactivación de genes en el cáncer.
• Las vías específicas por las cuales los oncogenes inician el silenciamiento epigenético siguen siendo en gran medida indefinidas.

Objetivo del estudio:

• Para identificar genes involucrados en el silenciamiento epigenético mediado por Ras del gen pro-apoptótico Fas.
• Para dilucidar la vía a través de la cual los oncogenes Ras inducen el silenciamiento epigenético.
• Para determinar si estas vías de silenciamiento son esenciales para la transformación de las células cancerosas y la tumorigenicidad.

Principales métodos:

• Pantalla de interferencia de ARN de todo el genoma (RNAi) en células NIH 3T3 transformadas por K-ras.
• Identificación y caracterización de los efectores epigenéticos silenciadores Ras (RESEs).
• Análisis del reclutamiento de genes a las regiones promotoras, el estado de metilación del ADN y los niveles de expresión génica.

Principales resultados:

• Identificaron 28 genes (RESEs) requeridos para el silenciamiento epigenético mediado por Ras del gen Fas.
• Se demostró que los RESEs, incluido DNMT1, son reclutados para el promotor Fas en células transformadas.
• Se demostró que la eliminación de RESEs conduce a la pérdida de la hipermetilación del promotor de Fas y la desrepresión de la expresión de Fas.
• Descubrieron que Ras utiliza una vía común para silenciar múltiples genes.
• Se confirmó que nueve RESEs son esenciales para el crecimiento independiente del anclaje y la tumorigenicidad.

Conclusiones:

• El silenciamiento epigenético mediado por oncogenes es un proceso específico y complejo que implica una vía definida.
• Esta vía, que utiliza RESEs, es fundamental para mantener el fenotipo transformado y la tumorigenicidad.
• Identificaron nuevos genes implicados en el desarrollo de cáncer impulsado por Ras.