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Updated: Jul 9, 2026

Development of Inhibitors of Protein-protein Interactions through REPLACE: Application to the Design and Development Non-ATP Competitive CDK Inhibitors

Development of Inhibitors of Protein-protein Interactions through REPLACE: Application to the Design and Development Non-ATP Competitive CDK Inhibitors

Published on: October 26, 2015

Diseño guiado por la estructura de AMP imita que inhiben la fructosa-1,6-bisfosfatasa con alta afinidad y

Mark D Erion¹, Qun Dang, M Rami Reddy

¹Department of Medicinal Chemistry, Metabasis Therapeutics, Inc., 11119 North Torrey Pines Road, La Jolla, California 92037, USA. erion@mbasis.com

Journal of the American Chemical Society

|November 29, 2007

Resumen

Los investigadores diseñaron nuevos imitadores de AMP para inhibir la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa), una enzima clave en la producción de glucosa. Estos potentes inhibidores se dirigen al sitio de unión de la AMP, ofreciendo una estrategia terapéutica potencial para la diabetes tipo 2 mediante la reducción de la gluconeogénesis.

Área de la Ciencia:

La bioquímica es la bioquímica.
La cinética de las enzimas.
Descubrimiento de fármacos.

Sus antecedentes:

Los sitios de unión al monofosfato de adenosina (AMP) son cruciales para la regulación alostérica de las enzimas del metabolismo de los carbohidratos y los lípidos.
Dirigirse a estas enzimas ofrece estrategias terapéuticas potenciales para las enfermedades metabólicas.

Objetivo del estudio:

Diseñar potentes inhibidores de la fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa) que imiten la unión de la AMP.
Para explorar el sitio de unión de AMP de FBPase como un objetivo de fármaco para enfermedades metabólicas.

Principales métodos:

Diseño de fármacos guiado por la estructura que incorpora modelos moleculares y cálculos de perturbaciones de energía libre.
Cristalografía de rayos X y ensayos cinéticos de enzimas para validar la unión y la potencia del inhibidor.
Estudios de inhibición en hepatocitos primarios de rata para evaluar los efectos a nivel de la vía.

Principales resultados:

Desarrolló un nuevo ácido benzimidazol fosfónico (16) que se une al sitio AMP de FBPase con alta afinidad y especificidad.
El Compuesto 16 es 11 veces más potente que la AMP, con un IC50 de 90 nM contra la FBPasa humana.
La inhibición de la FBPasa por el compuesto 16 en los hepatocitos condujo a una reducción de la gluconeogénesis.

Conclusiones:

El sitio de unión de AMP de FBPase es un objetivo viable para la intervención terapéutica.
Los nuevos imitadores de AMP pueden diseñarse para inhibir potentemente y específicamente FBPase.
La orientación de FBPase ofrece una estrategia potencial para reducir la producción excesiva de glucosa en la diabetes tipo 2.

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