El crecimiento bacteriano intracelular está controlado por una red de quinasa alrededor de PKB/AKT1

Área de la Ciencia:

• Microbiología Microbiología.
• Biología celular Biología celular.
• Farmacología Farmacología.

Sus antecedentes:

• El aumento de las bacterias multirresistentes (MDR) requiere nuevas estrategias terapéuticas más allá de los antibióticos convencionales.
• Los antibióticos existentes se dirigen principalmente a las vías bacterianas, dejando los enfoques dirigidos al huésped poco explorados para los patógenos intracelulares.

Objetivo del estudio:

• Identificar objetivos específicos para el huésped y desarrollar nuevos agentes terapéuticos contra patógenos bacterianos intracelulares.
• Investigar el papel de las quinasas del huésped en la supervivencia intracelular bacteriana y desarrollar inhibidores para contrarrestar la manipulación de patógenos.

Principales métodos:

• Se realizó una pantalla de interferencia de ARN del quinoma humano utilizando microscopía automatizada para identificar las quinasas del huésped involucradas en el crecimiento intracelular de Salmonella typhimurium.
• Utilizó un enfoque de genética química recíproca para identificar inhibidores de la kinasa con propiedades antibióticas y sus objetivos de huéspedes.
• Investigó la activación de AKT1 por el efector de Salmonella typhimurium SopB y sus vías aguas abajo (PAK4, AS160-RAB14).

Principales resultados:

• Identificó varias quinasas del huésped, en particular AKT1 (Protein Kinase B), que inhiben el crecimiento intracelular de S. typhimurium.
• Se demostró que los inhibidores de AKT1 previenen eficazmente el crecimiento intracelular de diversas bacterias, incluida la MDR Mycobacterium tuberculosis.
• Se aclaró que Salmonella typhimurium activa AKT1 a través de SopB para manipular las vías del huésped (dinámica de la actina, fusión fagosoma-lisosoma) para la supervivencia intracelular.

Conclusiones:

• Los inhibidores de la quinasa dirigidos a las vías del huésped, específicamente AKT1, representan una nueva clase prometedora de antibióticos contra patógenos intracelulares.
• Dirigirse a las redes de señalización del huésped manipuladas por bacterias ofrece una estrategia viable para superar las infecciones MDR.
• Este estudio proporciona un marco para el descubrimiento de terapias dirigidas al huésped mediante la identificación de quinasas críticas del huésped y sus reguladores en la patogénesis bacteriana.