El catabolismo defectuoso del triptófano subyace a la inflamación en ratones con enfermedad granulomatosa crónica

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Trastornos metabólicos Los trastornos metabólicos son trastornos metabólicos que se producen en el cuerpo.
• Genética La genética.

Sus antecedentes:

• La enfermedad granulomatosa crónica (CGD) es un trastorno hereditario en el que los fagocitos carecen de actividad de la NADPH oxidasa, lo que lleva a infecciones recurrentes e inflamación crónica.
• Los mecanismos exactos detrás del aumento de la patogenicidad microbiana y las respuestas inflamatorias exageradas en la CGD siguen sin estar claros.
• Los pacientes a menudo desarrollan granulomas y sufren de infecciones graves debido a la matanza microbiana deteriorada.

Objetivo del estudio:

• Para aclarar los mecanismos subyacentes al fenotipo hiperinflamatorio en la CGD.
• Investigar el papel de la vía de la kynurenina en la patogénesis de la CGD.
• Identificar estrategias terapéuticas potenciales para la inflamación asociada a la CGD.

Principales métodos:

• Utilizó un modelo de ratón de CGD con aspergilosis pulmonar.
• Analizó el metabolismo del triptófano a lo largo de la vía de la kynurenina.
• Se evaluaron las respuestas de las células T, incluidas las células Vgamma1(+) gammadelta T y la producción de IL-17.
• Investigó los efectos de la terapia de reemplazo de kynurenina y la administración concomitante de interferón-gamma (IFN-gamma).

Principales resultados:

• Un paso dependiente de superóxido en la vía de la kynurenina está bloqueado en ratones CGD.
• Este bloqueo conduce a una reactividad desenfrenada de las células T Vgamma1(+) gammadelta, una IL-17 elevada y una actividad reguladora defectuosa de las células T.
• La terapia con kynurenina e IFN-gamma revirtió el fenotipo hiperinflamatorio mediante la restauración de los metabolitos de la vía y las células T reguladoras.

Conclusiones:

• La falta de especies reactivas de oxígeno en la CGD contribuye paradójicamente a la hiperinflamación a través de una vía disfuncional de la kynurenina.
• La restauración de la vía de la kynurenina aguas abajo del bloqueo ofrece un enfoque terapéutico para la CGD.
• Dirigirse al metabolismo del triptófano presenta una nueva estrategia para el manejo de las complicaciones inflamatorias asociadas a la CGD.