Bases estructurales para la función e inhibición del canal de protones del virus de la gripe

Área de la Ciencia:

• Biología estructural Biología estructural.
• Virología Virología.
• Descubrimiento de fármacos.

Sus antecedentes:

• La proteína M2 del virus de la influenza A funciona como un canal de protones activado por el pH.
• La amantadina y la rimantadina son medicamentos contra la gripe dirigidos al canal M2.
• La resistencia generalizada (>90%) a la amantadina y la rimantadina requiere nuevas estrategias terapéuticas.

Objetivo del estudio:

• Para determinar la estructura cristalina de la región transmembrana de la proteína M2.
• Para dilucidar la base estructural de la interacción de la amantadina con el canal M2.
• Proporcionar información sobre los mecanismos de la resistencia a la amantadina.

Principales métodos:

• Se utilizó la cristalografía de rayos X para obtener la estructura del dominio transmembrana de la proteína M2.
• Las estructuras se determinaron en presencia y ausencia del fármaco amantadina.
• Se realizó un análisis de los residuos conservados y los sitios de unión del fármaco.

Principales resultados:

• Se resolvió la estructura cristalina de la región transmembrana de la proteína M2 homotetramérica.
• Se identificaron cambios estructurales dependientes del pH que involucran residuos de His y Trp conservados.
• Se caracterizó el sitio de unión a la amantadina, revelando su oclusión del poro protónico.
• Se encontraron mutaciones que conferían resistencia a la amantadina para alinear el sitio de unión del fármaco.

Conclusiones:

• La estructura determinada proporciona una base molecular para la actividad de bloqueo de canales de la amantadina.
• Las perspectivas estructurales explican cómo las mutaciones de resistencia a la amantadina afectan la unión a los fármacos.
• Esta información estructural sirve como base para el diseño de nuevos bloqueadores de canales M2 para superar la resistencia a los medicamentos.