La resistencia a la terapia causada por la deleción intragénica en BRCA2

Área de la Ciencia:

• Genética La genética.
• Biología del cáncer Biología del cáncer.
• La Terapéutica Molecular es una Terapéutica Molecular.

Sus antecedentes:

• Las células deficientes de BRCA2 exhiben defectos de recombinación (HR) homólogos, lo que lleva a la sensibilidad a los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).
• Esta sensibilidad constituye la base de una estrategia terapéutica en cánceres con mutaciones de pérdida de función BRCA2.

Objetivo del estudio:

• Investigar los mecanismos de la resistencia adquirida a los inhibidores de la PARP en las células cancerosas con mutación BRCA2.
• Para identificar las alteraciones genéticas en BRCA2 que confieren resistencia a la inhibición de PARP.

Principales métodos:

• Derivación y caracterización de clones resistentes al inhibidor de PARP (PIR) de la línea de células de cáncer de páncreas CAPAN1 con mutación BRCA2.
• Análisis de la capacidad de reparación del ADN (formación de focos RAD51, inestabilidad genómica) y la expresión de BRCA2 en clones PIR.
• Secuenciación para identificar mutaciones en BRCA2 responsables de restaurar el marco de lectura abierto (ORF).

Principales resultados:

• Los clones de PIR recuperaron la competencia de recombinación homóloga (HR), evidenciada por la formación de focos RAD51 y la reducción de la inestabilidad genómica.
• Las deleciones intragénicas dentro de BRCA2 restauraron el ORF, lo que condujo a la expresión de nuevas isoformas de BRCA2 en células resistentes.
• La reexpresión de estos alelos BRCA2 revertentes en células deficientes de BRCA2 rescató la función HR y la sensibilidad al inhibidor de PARP.
• Se encontraron mutaciones similares restauradoras de ORF en tumores ováricos resistentes al carboplatino de portadores de la mutación.

Conclusiones:

• La resistencia adquirida a los inhibidores de PARP en los cánceres con mutación de BRCA2 puede ocurrir a través de deleciones intragénicas que restauran la función de marco de lectura abierto (ORF) y recombinación homóloga (HR) de BRCA2.
• Estas mutaciones restauradoras de ORF, que potencialmente surgen de la reparación propensa a errores, representan un mecanismo significativo de resistencia a los medicamentos.
• Los hallazgos tienen implicaciones para la comprensión de la resistencia al tratamiento en los portadores de la mutación BRCA y para el mapeo de dominios funcionales dentro de BRCA2.