La expresión en los cardiomiocitos de un oligómero preamiloide de poliglutamina causa insuficiencia cardíaca

Área de la Ciencia:

• Biología Cardiovascular Biología Cardiovascular
• Mecanismos de las enfermedades neurodegenerativas.
• Toxicología molecular y toxicología molecular.

Sus antecedentes:

• Los oligómeros preamiloides solubles (OPA) están implicados en la neurotoxicidad y se han observado en muestras de insuficiencia cardíaca humana.
• Las repeticiones largas de poliglutamina (PQ) (>50) forman PAOs y están vinculadas a enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington.

Objetivo del estudio:

• Para investigar la citotoxicidad de los oligómeros de preamiloide solubles (PAO) expresados intracelularmente dentro de los cardiomiocitos.
• Para probar si la acumulación de PAO restringida por los cardiomiocitos es suficiente para causar insuficiencia cardíaca.

Principales métodos:

• Se generaron ratones transgénicos con expresión autónoma de cardiomiocitos de una repetición PQ de 83 residuos (PQ83) o un control PQ no patógeno de 19 residuos (PQ19).
• Comparación de la función cardíaca, la morfología y la esperanza de vida entre los ratones que expresan PQ83 y PQ19.
• Se analizó la acumulación de proteína PQ83, la formación de agresomas y los marcadores de la muerte celular y las vías de autofagia/lisosomal.

Principales resultados:

• Los ratones que expresaban PQ83 desarrollaron una función cardíaca reducida, dilatación y mortalidad a los 8 meses.
• Los ratones de control PQ19 mantuvieron una función cardíaca, morfología y esperanza de vida normales.
• Proteína PQ83 acumulada en los agresosomas, con corazones que muestran un aumento de marcadores de autofagia / lisosomales e indicadores de muerte celular necrótica.

Conclusiones:

• El estudio confirma que la expresión de un péptido exógeno formador de PAO en los cardiomiocitos es tóxica.
• La expresión de PAO restringida por cardiomiocitos es suficiente para inducir la pérdida de cardiomiocitos y la insuficiencia cardíaca en un modelo murino.