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Updated: Jul 4, 2026

Development of Inhibitors of Protein-protein Interactions through REPLACE: Application to the Design and Development Non-ATP Competitive CDK Inhibitors

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Published on: October 26, 2015

Estoiquiometría y química física de los inhibidores promiscuos basados en agregados

Kristin E D Coan¹, Brian K Shoichet

¹Department of Pharmaceutical Chemistry & Graduate Group in Chemistry and Chemical Biology, 1700 Fourth Street, University of California at San Francisco, San Francisco, California 94158-2550, USA.

Journal of the American Chemical Society

|July 1, 2008

Resumen

Los agregados de moléculas orgánicas causan falsos positivos en el descubrimiento de fármacos. Este estudio cuantifica la concentración y la estructura agregada, revelando una concentración de agregación crítica (CAC) y un embalaje denso de partículas, que afecta la unión de las enzimas.

Área de la Ciencia:

Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas
La biofísica es la biofísica.
Biología Química Biología química.

Sus antecedentes:

La inhibición no específica por agregados de moléculas orgánicas es una causa importante de falsos positivos en el descubrimiento temprano de fármacos.
Existe una comprensión limitada con respecto a la concentración de agregados, la estructura y los mecanismos de unión con las enzimas.

Objetivo del estudio:

Para cuantificar la concentración y la estructura de los agregados de moléculas orgánicas.
Para investigar la relación entre la formación de agregados y la inhibición de enzimas.

Principales métodos:

Se utilizó la citometría de flujo para contar las partículas de agregado de siete moléculas formadoras de agregados.
La inhibición de la enzima se correlacionó con el recuento agregado de nicardipina y miconazol.
Se midieron los volúmenes agregados de partículas y los volúmenes de monómeros para determinar la densidad de embalaje.

Principales resultados:

Se identificó una concentración de agregación crítica (CAC), por debajo de la cual no se observaron agregados.
Por encima del CAC, el recuento agregado aumentó linealmente con la concentración del material, y el tamaño de las partículas se mantuvo constante.
Las concentraciones de agregado oscilaron entre 5 y 30 fM, con aproximadamente 10.000 moléculas de enzima que se unen por partícula de agregado.

Conclusiones:

Los agregados de moléculas orgánicas forman partículas densamente empaquetadas por encima de una concentración crítica.
La unión enzimática ocurre principalmente en la superficie de estos agregados.
Comprender las propiedades de los agregados es crucial para mitigar los falsos positivos en el descubrimiento de fármacos.

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