Papeles esenciales de PI(3)K-p110beta en el crecimiento celular, el metabolismo y la tumorigénesis

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología celular Biología celular.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Las isoformas de fosfatidilinositol-3-OH quinasa (PI(3) K) de clase IA, p110alfa y p110beta, generan segundos mensajeros lipídicos tras la activación del receptor, iniciando la transducción de señales.
• p110alpha tiene funciones conocidas en el factor de crecimiento y la señalización de la insulina.
• Las funciones distintas de p110beta permanecieron en gran parte inexploradas.

Objetivo del estudio:

• Para investigar las funciones específicas de p110beta.
• Determinar las funciones dependientes de la quinasa e independientes de p110beta en procesos celulares y modelos de enfermedades.

Principales métodos:

• Se generaron ratones con knockout condicional para ablar p110beta en tejidos específicos.
• Se utilizaron fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) que carecían de p110beta.
• Se realizaron experimentos de reconstitución con alelos p110beta de tipo salvaje y alelos p110beta muertos por la quinasa.
• Se empleó un modelo animal de la formación de un tumor de próstata.

Principales resultados:

• La ablación hepática específica de p110beta deterioró la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa, independientemente de la fosforilación de Akt.
• La deficiencia p110beta en MEFs redujo la proliferación celular pero afectó mínimamente la fosforilación de Akt.
• p110beta demostró funciones independientes de la quinasa en la proliferación celular y el tráfico.
• La actividad de la quinasa de p110beta fue esencial para la señalización del receptor acoplado a la proteína G y la transformación oncogénica.
• La ablación de p110beta, pero no de p110alfa, impidió la tumorigénesis de la próstata en un modelo de pérdida de Pten.

Conclusiones:

• p110beta exhibe funciones tanto dependientes como independientes de la quinasa.
• Las funciones dependientes de la quinasa de p110beta son críticas para la transformación oncogénica.
• Dirigirse a las funciones dependientes de la quinasa de p110beta presenta una estrategia prometedora para la terapia del cáncer.