El envejecimiento de las colinesterasas fosforiladas por tabun se produce a través de la O-dealquilación

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Toxicología Toxicología.

Sus antecedentes:

• La butirilcolinesterasa humana (hBChE) desintoxica varios ésteres dañinos, incluidos los pesticidas y los agentes nerviosos.
• Los organofosfatos (OPs) inhiben la acetilcolinesterasa (AChE) y las colinesterasas relacionadas (ChEs) a través de la fosforilación, lo que lleva a una inhibición irreversible después del envejecimiento.
• Los conjugados de Tabun-ChE son resistentes a la reactivación del oximo, lo que plantea un desafío significativo.

Objetivo del estudio:

• Para dilucidar la base estructural de la resistencia al oximo en los conjugados de ChE inhibidos por tabun.
• Para entender el mecanismo de envejecimiento de tabun-hBChE y tabun-mAChE.

Principales métodos:

• Determinación de las estructuras cristalinas de tabún no envejecido y envejecido inhibido hBChE.
• Estructuras cristalinas refinadas de AChE (mAChE) de ratón inhibido por tabun no envejecido y envejecido.
• Se realizó un análisis espectrométrico de masa en hBChE. envejecido inhibido por tabun.

Principales resultados:

• Las estructuras cristalinas revelaron el proceso de envejecimiento a través de la O-dealquilación del enantiómero tabun P (R).
• Se forma un puente de sal entre el oxígeno desalquilado y His438 protonado, bloqueando la reactivación.
• La espectrometría de masas confirmó la pérdida de las cadenas laterales de etoxi y dimetilamina del átomo de fósforo.

Conclusiones:

• Los datos de la espectrometría estructural y de masas explican la resistencia de los conjugados de tabun-ChE envejecidos a la reactivación del oximo.
• Estos hallazgos proporcionan una base para el diseño de nuevas oximas para superar la inhibición de la ChE inducida por tabun.