Una pantalla de ARNi in vivo basada en oncogenómica identifica los supresores de tumores en el cáncer de hígado

Área de la Ciencia:

• Oncología Oncología.
• La genómica es la genómica.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Los cánceres exhiben una heterogeneidad significativa con numerosas mutaciones de pasajero y conductor.
• La identificación de nuevos genes supresores de tumores es fundamental para comprender el desarrollo del cáncer y las estrategias terapéuticas.

Objetivo del estudio:

• Para identificar funcionalmente los genes supresores de tumores relevantes para el cáncer humano.
• Establecer la viabilidad de las pruebas de interferencia de ARN in vivo (RNAi) para el descubrimiento de genes de cáncer.

Principales métodos:

• Recursos compilados de ARN de horquilla corta (shRNAs) dirigidos a ortólogos de ratón de genes eliminados en carcinomas hepatocelulares humanos.
• Se probaron grupos de shRNA en un modelo de ratón mosaico para evaluar su capacidad para promover la tumorigénesis.
• Genómica combinada del cáncer, interferencia de ARN y modelos de ratón mosaico para la anotación de genes funcionales.

Principales resultados:

• Los conjuntos de shRNA específicos de eliminación aceleraron significativamente la hepatocarcinogénesis en ratones.
• Identificó y validó 13 genes supresores de tumores, con 12 no vinculados previamente con el cáncer.
• Descubrió XPO4, una proteína de exportación nuclear, y su sustrato EIF5A2, que se amplifica en los tumores humanos y promueve el carcinoma hepatocelular.

Conclusiones:

• Las pantallas de ARNi in vivo son un enfoque factible para descubrir genes relevantes para el cáncer.
• La combinación de datos genómicos con pantallas funcionales en modelos de ratón efectivamente anota el genoma del cáncer.
• Los nuevos genes supresores de tumores, como el XPO4, ofrecen nuevos objetivos potenciales para la terapia del cáncer.