Un polimorfismo funcional de un solo nucleótido en el promotor del gen TRPC6 asociado con hipertensión arterial pulmonar idiopática

Área de la Ciencia:

• Genética cardiovascular Genética cardiovascular Genética cardiovascular Genética cardiovascular Genética cardiovascular
• Hipertensión Pulmonar Fisiopatología y Fisiopatología
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• La proliferación excesiva de las células del músculo liso de la arteria pulmonar (PASMC) es clave en la hipertensión arterial pulmonar idiopática (IPAH).
• El aumento de la concentración de Ca2+ citosólico en PASMCs desencadena la contracción y la proliferación.
• La upregulación del canal TRPC6 está implicada en la proliferación de PASMC en pacientes con IPAH.

Objetivo del estudio:

• Para identificar polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en el promotor del gen TRPC6 asociado con IPAH.
• Para determinar la importancia funcional de estos SNPs en la regulación de la actividad de TRPC6 en PASMCs.

Principales métodos:

• El ADN genómico se aisló de muestras de sangre de sujetos normales y pacientes con IPAH.
• Se identificaron tres SNPs bialélicos (-361, -254, -218) en el promotor TRPC6.
• Los análisis funcionales evaluaron el impacto de SNP en la unión del factor nuclear-kappaB (NF-κB) y la expresión de TRPC6.

Principales resultados:

• La frecuencia del alelo -254 ((C-->G) SNP fue significativamente mayor en pacientes con HIPPA (12%) que en sujetos normales (6%).
• El -254(C-->G) SNP crea un sitio de unión NF-κB, mejorando la actividad del promotor TRPC6 mediado por NF-κB y la expresión de TRPC6.
• La inhibición de NF-κB redujo la expresión de TRPC6 y la afluencia de Ca2+ en pacientes con IPAH con el alelo -254G.

Conclusiones:

• El -254 ((C-->G) SNP en el promotor TRPC6 puede aumentar el riesgo de IPAH.
• Este SNP vincula la transcripción anormal del TRPC6 con el NF-κB, un factor de transcripción inflamatorio.
• La orientación de NF-κB puede ofrecer un potencial terapéutico para la HIPPA.