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Updated: May 4, 2026

Hyperinsulinemic-euglycemic Clamps in Conscious, Unrestrained Mice
Published on: November 16, 2011
La metformina y la insulina suprimen la gluconeogénesis hepática a través de la fosforilación de la proteína de unión
Ling He1, Amin Sabet, Stephen Djedjos
1Division of Metabolism, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
La metformina y la insulina reducen el azúcar en la sangre mediante la fosforilación de la proteína de unión CREB (CBP). Este mecanismo es crucial para la metformina.
Área de la Ciencia:
- La bioquímica es la bioquímica.
- Biología Molecular Biología Molecular
- Endocrinología Endocrinología.
Sus antecedentes:
- La resistencia a la insulina y los altos niveles de glucagón causan hiperglucemia en la diabetes tipo 2 al aumentar la producción de glucosa hepática.
- El complejo coactivador CREB regula los genes para la gluconeogénesis hepática.
Objetivo del estudio:
- Investigar el mecanismo molecular de la acción de la metformina y la insulina en la regulación de la producción hepática de glucosa.
- Para identificar el papel de la fosforilación de la proteína de unión CREB (CBP) en la mediación de los efectos de estos tratamientos.
Principales métodos:
- Investigó la fosforilación de la CBP en la serina 436 por insulina y metformina in vitro e in vivo.
- Utilizó inhibidores de PKC iota/lambda para explorar la vía de señalización.
- Se generaron y estudiaron ratones con una mutación de la línea germinal en el sitio de fosforilación de CBP (S436A).
- Se evaluaron los efectos de la insulina y la metformina en los niveles de glucosa y la expresión génica gluconeogénica en ratones de tipo salvaje y mutantes.
Principales resultados:
- Tanto la insulina como la metformina inducen la fosforilación de la CBP en el Ser436 a través de la PKC iota/lambda.
- La fosforilación de CBP desencadena la disociación del complejo de transcripción CREB-CBP-TORC2, reduciendo la expresión génica gluconeogénica.
- Los ratones con la mutación CBP S436A son resistentes a los efectos reductores de glucosa de la insulina y la metformina.
- La metformina sigue siendo eficaz en el tratamiento de la hiperglucemia en ratones obesos y resistentes a la insulina al estimular la fosforilación de la CBP independientemente del bloqueo de señalización de la insulina.
Conclusiones:
- La fosforilación de CBP en Ser436 es un mecanismo crítico para los efectos reductores de glucosa tanto de la insulina como de la metformina.
- La eficacia terapéutica de la metformina en la diabetes tipo 2 implica eludir la resistencia a la insulina a través de la fosforilación directa de la CBP.
- Dirigirse a la fosforilación de la CBP representa una estrategia terapéutica potencial para el manejo de la hiperglucemia.
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