El receptor que interactúa con la proteína quinasa-3 determina la respuesta necrótica celular al TNF-alfa

Área de la Ciencia:

• Biología celular Biología celular.
• Inmunología Inmunología.
• Biología molecular La biología molecular.

Sus antecedentes:

• Los miméticos de Smac y el TNF-alfa inducen sinérgicamente la apoptosis a través de un complejo que contiene RIPK1.
• Los inhibidores de la caspasa pueden bloquear la apoptosis pero promover la necrosis en algunas líneas celulares.

Objetivo del estudio:

• Identificar los actores moleculares que determinan el cambio entre la apoptosis y la necrosis.
• Para dilucidar el papel de los miembros de la familia de la quinasa RIP en la muerte celular inducida por el TNF-alfa.

Principales métodos:

• Pantalla de siRNA de todo el genoma para identificar genes que regulan la necrosis.
• Análisis de la expresión de RIPK3 y la actividad de la quinasa en varias líneas celulares.
• Evaluación de la necrosis en los fibroblastos embrionarios de ratón RIPK3 knockout y animales.

Principales resultados:

• RIPK3 fue identificado como esencial para la inducción de la necrosis.
• Los niveles de expresión de RIPK3 se correlacionan con la capacidad de respuesta a la necrosis.
• La actividad de la quinasa RIPK3 y su reclutamiento en RIPK1 son críticos para la necrosis.
• Los ratones knockout RIPK3 mostraron resistencia a la necrosis y reducción de la inflamación en un modelo de pancreatitis aguda.

Conclusiones:

• RIPK3 es el determinante clave de la necrosis en respuesta a las citoquinas de la familia TNF-alfa.
• Dirigirse a RIPK3 puede ofrecer estrategias terapéuticas para enfermedades inflamatorias.