Importancia de la energía libre de la reorganización del ligando en la predicción de la afinidad de unión...

Área de la Ciencia:

• Química computacional es la química computacional.
• Biología estructural Biología estructural.
• Descubrimiento de fármacos.

Sus antecedentes:

• La predicción precisa de las afinidades de unión de ligandos de pequeñas moléculas con objetivos biológicos es esencial para el diseño de fármacos basados en la estructura.
• Los métodos computacionales actuales a menudo tienen dificultades para predecir de manera confiable estas afinidades de unión, lo que dificulta el desarrollo de fármacos.
• Los imitadores de moléculas pequeñas Smac (activador de caspase derivado de la segunda mitocondria) dirigidos a la proteína XIAP (inhibidor de la apoptosis vinculado a X) son de interés terapéutico.

Objetivo del estudio:

• Para predecir computacionalmente los modelos de unión y las afinidades de 31 pequeñas moléculas Smac que imitan a la proteína XIAP.
• Evaluar el rendimiento de varios métodos computacionales, incluidos el acoplamiento y MM-GBSA, para la predicción de la afinidad de enlace.
• Investigar el impacto de la energía libre de la reorganización de ligandos en la precisión de las predicciones de afinidad de unión.

Principales métodos:

• El acoplamiento computacional se utilizó para predecir modelos de unión para 31 imitadores de Smac y XIAP.
• Las afinidades vinculantes se calcularon utilizando puntuación empírica, funciones de puntuación basadas en el conocimiento y MM-GBSA.
• Se emplearon simulaciones de dinámica molecular para generar conformaciones conjunto proteína-ligando.
• El cálculo MM-GBSA se modificó para incluir la energía libre de reorganización de ligandos.

Principales resultados:

• El acoplamiento computacional predijo con precisión los modelos de unión, validados por estructuras de cristal experimentales.
• Los métodos computacionales estándar mostraron una predicción pobre a modesta de las afinidades de unión (r(2) entre 0.21 y 0.36).
• La inclusión de la energía libre de reorganización de ligandos en MM-GBSA mejoró significativamente la predicción de la afinidad de unión (r(2) aumentó de 0,36 a 0,66).
• La predicción mejorada fue validada con 10 imitaciones adicionales de Smac.

Conclusiones:

• La energía libre de reorganización de ligandos es un factor crítico para predecir con precisión la energía libre de unión proteína-ligando.
• La inclusión de la energía libre de reorganización de ligandos en los métodos computacionales ofrece un avance significativo para el diseño de fármacos.
• Este estudio destaca la importancia de evaluar la energía libre de la reorganización de ligandos para otros sistemas de ligandos-proteínas y desarrollar nuevas funciones de puntuación.