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Variación genética en la respuesta a la 6-mercaptopurina para la leucemia linfoblástica aguda infantil
L Lennard1, J S Lilleyman, J Van Loon
1University of Sheffield, Department of Medicine and Pharmacology, UK.
Lancet (London, England)
|July 28, 1990
Resumen
La actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) influye en el metabolismo de la 6-mercaptopurina (6-MP) en niños con leucemia linfoblástica (LLA). Una menor actividad de TPMT se correlaciona con niveles más altos de nucleótidos citotóxicos de 6-tioguanina e impacta en los resultados del tratamiento.
Área de la Ciencia:
- La farmacogenómica es la farmacogenómica.
- Oncología Pediátrica Oncología Pediátrica.
- La bioquímica es la bioquímica.
Sus antecedentes:
- La 6-mercaptopurina (6-MP) es un agente de quimioterapia crucial para la leucemia linfoblástica aguda (LLA).
- El metabolismo de 6-MP implica dos vías en competencia: la inactivación por la tiopurina metiltransferasa (TPMT) y la formación de nucleótidos citotóxicos de 6-tioguanina (6-TGN).
- La variabilidad interindividual en la actividad de TPMT puede afectar significativamente la eficacia y la toxicidad del fármaco.
Objetivo del estudio:
- Investigar la relación competitiva entre la inactivación mediada por TPMT y la formación de 6-TGN a partir de 6-MP.
- Determinar si estas vías metabólicas influyen en la respuesta terapéutica y las tasas de recaída en niños con ALL.
- Evaluar el papel de la actividad TPMT genéticamente determinada en la regulación de los efectos citotóxicos del 6-MP.
Principales métodos:
- Medición de las concentraciones de 6-TGN de los eritrocitos y la actividad enzimática de TPMT en 95 niños sometidos a terapia a largo plazo con 6-MP para la ALL.
- Comparación de la actividad de TPMT en pacientes con niños de control y sobrevivientes de ALL a largo plazo.
- Análisis de correlación entre los niveles de 6-TGN, la actividad TPMT y las tasas de recaída.
Principales resultados:
- Se observaron diferencias interindividuales significativas en las concentraciones de 6-TGN en glóbulos rojos en niños tratados con 6-MP.
- Las concentraciones de 6-TGN en glóbulos rojos mostraron una correlación negativa con la actividad de TPMT en glóbulos rojos.
- Los niños con niveles de 6-TGN por debajo de la media mostraron una mayor actividad de TPMT y una mayor tasa de recaída.
- Los sobrevivientes a largo plazo tratados con protocolos de dosis más bajas tenían una mayor prevalencia de actividades TPMT más bajas.
Conclusiones:
- La actividad TPMT determinada genéticamente es un regulador significativo de los efectos citotóxicos de 6-MP.
- La actividad de TPMT juega un papel crucial en la determinación de los resultados terapéuticos para la ALL infantil.
- Comprender la farmacogenética de TPMT puede optimizar la dosificación de 6-MP y mejorar la eficacia del tratamiento.