La estructura cristalina de la proteína FTO revela la base de su especificidad de sustrato

Área de la Ciencia:

• Genética y Epigenética.
• Biología Molecular Biología Molecular
• Biología Estructural Biología estructural.

Sus antecedentes:

• El gen de la masa grasa y la obesidad asociada (FTO) está fuertemente relacionado con el riesgo de obesidad.
• La proteína FTO funciona como una desmetilasa de ADN / ARN similar a AlkB, dirigida a bases metiladas específicas.
• Comprender la estructura de la FTO es crucial para aclarar su papel en la obesidad.

Objetivo del estudio:

• Para determinar la estructura cristalina de FTO en complejo con 3-metiltimidina (3-meT).
• Para investigar la base estructural de la especificidad del sustrato y la actividad catalítica de FTO.
• Proporcionar una base para el diseño de inhibidores de FTO.

Principales métodos:

• Cristalografía de rayos X para obtener la estructura del complejo FTO-3-meT.
• Análisis bioquímicos para evaluar las interacciones de dominio y la actividad catalítica.
• Comparaciones estructurales con otros miembros de la familia AlkB.

Principales resultados:

• La estructura cristalina revela que el FTO comprende dos dominios que interactúan, esenciales para la actividad.
• Un bucle extra en FTO impide selectivamente la unión a los ácidos nucleicos de doble cadena.
• Los enlaces específicos de hidrógeno entre FTO y 3-meT/3-metiluracilo (3-meU) explican el reconocimiento del sustrato.

Conclusiones:

• El estudio proporciona los primeros conocimientos estructurales sobre la actividad de la desmetilasa de FTO.
• Las características estructurales explican la preferencia de FTO por los ácidos nucleicos de cadena única y las bases metiladas específicas.
• Estos hallazgos allanan el camino para el desarrollo de inhibidores dirigidos de FTO para el tratamiento de la obesidad.