Dirigirse a SDF-1/CXCL12 con un ligando que impide la activación de CXCR4 a través del diseño de fármacos basado en...

Área de la Ciencia:

• La bioquímica es la bioquímica.
• Biología Estructural Biología estructural.
• Descubrimiento de Drogas Descubrimiento de Drogas

Sus antecedentes:

• La quimioquina CXCL12 (también conocida como SDF1) juega un papel crítico en enfermedades autoinmunes, metástasis de cáncer y neovascularización.
• La unión de alta afinidad de CXCL12 a su receptor CXCR4 depende de la sulfatación de tirosina en el extremo N de CXCR4.
• Dirigirse a la interacción CXCL12-CXCR4 es una estrategia terapéutica prometedora.

Objetivo del estudio:

• Para desarrollar nuevos inhibidores de la interfaz CXCL12-CXCR4 quimioquina-receptor.
• Para identificar compuestos que se dirigen específicamente al sitio de reconocimiento de la sulfotirosina en CXCL12.

Principales métodos:

• Se utilizó la estructura de RMN del dímero CXCL12 complejo con un fragmento de CXCR4 que contiene sulfotirosina.
• Se realizó un alto rendimiento de cribado in silico de 1,4 millones de compuestos de la base de datos ZINC.
• Se llevaron a cabo titulaciones de RMN para validar la unión de compuestos y el cribado experimental de compuestos seleccionados.

Principales resultados:

• Identificaron cuatro compuestos que se unen al sitio de la sulfotirosina 21 (sY21) en CXCL12.
• Un compuesto demostró la unión con un K (d) de 64 microM.
• Este compuesto de plomo inhibió selectivamente la señalización CXCR4 inducida por SDF1 en las células THP1.

Conclusiones:

• Los sitios de reconocimiento de sulfotirosina representan objetivos viables para el desarrollo de nuevos inhibidores de quimioquinas.
• Los compuestos identificados muestran potencial para el desarrollo terapéutico en enfermedades mediadas por CXCL12.
• Este estudio proporciona una base para el diseño de fármacos basado en la estructura dirigido a las interacciones quimioquina-receptor.