Síntesis total de complestatina: desarrollo de una anulación de indol mediada por Pd(0) para la macrociclización

Área de la Ciencia:

• Química orgánica es la química orgánica.
• Química sintética de la química sintética.
• Química Medicinal La Química Medicinal es el campo de la Química Medicinal.

Sus antecedentes:

• La complestatina y la cloropeptina II son productos naturales complejos con un sistema de anillos biarílicos de 16 miembros.
• Las estrategias sintéticas anteriores se enfrentaron a desafíos en el control de la atroposelectividad durante la macrociclado.

Objetivo del estudio:

• Desarrollar y examinar una anulación de indol mediada por palladio intramolecular para la macrociclización.
• Para definir los factores que influyen en la atroposelectividad en la síntesis de complestatin.
• Implementar este método en una síntesis total de segunda generación de complestatina.

Principales métodos:

• La anulación del indol catalizada por el paladio intramolecular (((0) (ciclización de Larock).
• Desarrollo de una síntesis total de segunda generación de complestatina con orden de macrociclado invertido.
• Análisis de la atropodiastereoselectividad en la formación de anillos biarílicos.

Principales resultados:

• La ciclización de Larock del sustrato 36 produjo el producto 37 con alta atroposelectividad (>20:1) para la configuración natural (R).
• El orden inverso de macrociclado y la complejidad del sustrato no impidieron, sino que mejoraron, la atroposelectividad en comparación con la síntesis de primera generación.
• La atroposelectividad observada contrastaba con la diasteroselectividad observada en acoplamientos análogos de biarilo Suzuki.

Conclusiones:

• La anulación del indol catalizada por el paladio es una herramienta poderosa para construir macrociclos de biarilo tensados con alto atropocontrol.
• Esta síntesis de segunda generación proporciona una ruta eficiente y altamente selectiva para completar la estatina.
• El estudio pone de relieve la importancia de la estrategia de reacción en el logro de los resultados estereoquímicos deseados en la síntesis de moléculas complejas.