El reconocimiento TLR de los ácidos nucleicos propios dificulta la actividad de los glucocorticoides en el lupus

Área de la Ciencia:

• Inmunología Inmunología.
• Reumatología Reumatología.
• Biología Molecular Biología Molecular

Sus antecedentes:

• Los glucocorticoides son tratamientos estándar para enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico (LES).
• Los tratamientos actuales a menudo no logran mantener el control de la enfermedad en la mayoría de los pacientes con LES, lo que requiere terapias agresivas.
• Los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides se atribuyen principalmente a la inhibición de la NF-kappaB.

Objetivo del estudio:

• Para investigar por qué los glucocorticoides son menos efectivos en el tratamiento de pacientes con LES.
• Explorar el papel de los receptores tipo peaje (TLR) 7 y 9 en la patogénesis del LES y la resistencia a los glucocorticoides.
• Identificar posibles nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del LES.

Principales métodos:

• Estudios in vitro e in vivo con pacientes con LES y modelos de ratón propensos al lupus.
• Estimulación de las células dendríticas plasmocitoides (PDC) a través de TLR7 y TLR9.
• Análisis de la activación de la vía NF-kappaB y los efectos de los glucocorticoides en las PDC.
• La medición de los niveles de interferón (IFN).

Principales resultados:

• La estimulación de TLR7 y TLR9 en las PDC activa la vía NF-kappaB, crucial para su supervivencia.
• Los glucocorticoides no inhiben la activación de NF-kappaB en las PDC.
• Esta falta de inhibición previene la muerte por PDC inducida por glucocorticoides y reduce los niveles sistémicos de IFN-alfa, lo que explica la resistencia a los glucocorticoides en el LES.
• Estos hallazgos fueron consistentes en pacientes con LES y en ratones propensos al lupus.

Conclusiones:

• La activación de las células dendríticas plasmocitóides a través de TLR7/9 contribuye a la resistencia a los glucocorticoides en el LES.
• El reconocimiento del autoácido nucleico por parte de los TLR juega un papel crítico en la patogénesis del LES y en la falta de respuesta al tratamiento.
• Los inhibidores dirigidos a la señalización TLR7 y TLR9 representan una estrategia prometedora para desarrollar terapias novedosas que ahorran corticosteroides para el LES.