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Published on: August 15, 2019
De la variante no codificante al fenotipo a través de SORT1 en el locus de colesterol 1p13
Kiran Musunuru1, Alanna Strong, Maria Frank-Kamenetsky
1Cardiovascular Research Center and Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02114, USA.
Nature
|August 6, 2010
Resumen
Una variante genética común cerca del gen SORT1 influye en los niveles de colesterol y el riesgo de ataque cardíaco al alterar la forma en que el hígado produce partículas de lipoproteínas de muy baja densidad. Este hallazgo revela una nueva vía para controlar el metabolismo de las lipoproteínas y el riesgo de enfermedades cardiovasculares.
Área de la Ciencia:
- Genética La genética.
- Biología Molecular Biología Molecular
- Investigación de Enfermedades Cardiovasculares Investigación de Enfermedades Cardiovasculares
Sus antecedentes:
- Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) identificaron un locus en el cromosoma 1p13 relacionado con el colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C) y el infarto de miocardio (IM).
- El mecanismo funcional preciso que conecta este locus genético con los fenotipos clínicos sigue sin estar claro.
Objetivo del estudio:
- Para aclarar el papel funcional del polimorfismo del locus 1p13 (rs12740374) en el metabolismo de las lipoproteínas y el riesgo cardiovascular.
- Investigar cómo esta variante afecta la expresión génica hepática y la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Principales métodos:
- Análisis de cohortes humanas y estudios de hepatocitos.
- Investigando el efecto del polimorfismo rs12740374 en la unión del factor de transcripción CCAAT/proteína de unión del potenciador (C/EBP).
- Utilizando la reducción del ARN pequeño interferente (siRNA) y la sobreexpresión viral del gen SORT1 en modelos de hígado de ratón.
Principales resultados:
- El polimorfismo rs12740374 crea un sitio de unión C/EBP, alterando la expresión génica SORT1 hepática.
- La modulación Sort1 en ratones afecta directamente los niveles plasmáticos de LDL-C y VLDL al afectar la secreción hepática de VLDL.
- Demostró que las variantes comunes de ADN no codificante de GWAS pueden influir directamente en los resultados clínicos.
Conclusiones:
- Identificó una nueva vía reguladora para el metabolismo de las lipoproteínas que involucra el gen SORT1.
- La evidencia funcional apoya el papel del locus 1p13 en la modulación del riesgo de MI a través de la regulación de las lipoproteínas.
- Estableció que las variantes genéticas no codificantes comunes pueden tener un impacto directo en enfermedades humanas complejas.
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