La supresión de la inflamación por una histona sintética que imita la histona
Edwige Nicodeme1, Kate L Jeffrey, Uwe Schaefer
1Centre de Recherche GSK, 27 Avenue du Québec, 91140 Villebon Sur Yvette, France.
Nature
|November 12, 2010
Resumen
Un nuevo compuesto sintético, I-BET, se dirige a la expresión génica inflamatoria al interrumpir el reconocimiento de histonas en las células inmunes. Este enfoque ofrece una nueva estrategia para el desarrollo de fármacos inmunomoduladores para combatir las enfermedades inflamatorias.
Área de la Ciencia:
- Inmunología Inmunología.
- Farmacología Farmacología.
- Biología Molecular Biología Molecular
- La epigenética es la epigenética.
Sus antecedentes:
- La interacción del patógeno con las células inmunes desencadena la expresión génica inflamatoria, crucial para la defensa, pero a menudo dañina debido a la producción excesiva de proteínas.
- La magnitud de la respuesta inflamatoria depende de las proteínas de señalización aguas arriba y los complejos de cromatina que regulan la expresión del ARNm.
- El reconocimiento de las histonas modificadas post-traducionalmente por las proteínas nucleares es crítico para iniciar la transcripción y elongación del ARNm.
Objetivo del estudio:
- Presentar una nueva estrategia farmacológica dirigida a la expresión génica inflamatoria.
- Para investigar la interrupción del reconocimiento de la histona acetilada por las proteínas del bromodomain y el dominio extra terminal (BET).
- Evaluar un compuesto sintético (I-BET) por su potencial como fármaco inmunomodulador.
Principales métodos:
- Desarrollo de un compuesto sintético, I-BET, diseñado para imitar las histonas acetiladas.
- Prueba de la capacidad de I-BET para interrumpir los complejos de cromatina involucrados en la expresión génica inflamatoria en macrófagos activados.
- Evaluación de los efectos protectores del I-BET contra el shock endotóxico inducido por lipopolisacáridos y la sepsis inducida por bacterias in vivo.
Principales resultados:
- El compuesto sintético I-BET imita eficazmente las histonas acetiladas, interfiriendo con el reconocimiento de la proteína BET.
- I-BET interrumpe los complejos de cromatina, reduciendo significativamente la expresión de genes inflamatorios clave en los macrófagos activados.
- La administración de I-BET confirió protección contra el shock endotóxico y la sepsis bacteriana en modelos experimentales.
Conclusiones:
- Dirigirse a las proteínas que reconocen las histonas modificadas post-traducionalmente representa una nueva vía terapéutica.
- Los compuestos sintéticos como I-BET pueden modular la expresión génica inflamatoria al interferir con los lectores epigenéticos.
- Este enfoque es prometedor para el desarrollo de una nueva generación de fármacos inmunomoduladores para enfermedades inflamatorias.
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