Regulación epigenética de la línea germinal de KILLIN en Cowden y en el síndrome de Cowden

Área de la Ciencia:

• Genética y Oncología.
• Síndromes de predisposición al cáncer Síndromes de predisposición al cáncer
• La epigenética y la supresión tumoral.

Sus antecedentes:

• El síndrome de Cowden, un raro trastorno autosómico dominante, es causado principalmente por mutaciones de pérdida de función de la línea germinal en el gen PTEN, lo que lleva a un mayor riesgo de cáncer.
• Un subconjunto significativo de individuos presentes con el síndrome de Cowden, que exhiben características similares pero con bajas tasas de mutaciones PTEN, lo que complica el diagnóstico y el manejo.
• Se supone que los mecanismos moleculares alternativos, incluida la hipermetilación génica, contribuyen a la subexpresión de PTEN o KILLIN (un nuevo supresor tumoral) en estos síndromes.

Objetivo del estudio:

• Investigar la presencia y el impacto de la metilación de la línea germinal en pacientes diagnosticados con síndrome de Cowden o síndrome similar a Cowden que no poseen mutaciones PTEN de la línea germinal.
• Evaluar la correlación entre la metilación de la línea germinal, los niveles de expresión génica de PTEN y KILLIN, y la prevalencia de cánceres asociados.

Principales métodos:

• Análisis de ácidos nucleicos de 123 pacientes con síndrome de Cowden o similar a Cowden y 50 controles para la metilación de la línea germinal y la expresión de PTEN/KILLIN.
• Utilizó un diseño prospectivo de serie anidada en la Clínica Cleveland entre agosto de 2008 y junio de 2010.
• Comparación de la prevalencia del cáncer entre grupos positivos para la metilación, positivos para la mutación PTEN y grupos de control utilizando la prueba exacta de Fisher.

Principales resultados:

• La hipermetilación de la línea germinal aguas arriba de PTEN se identificó en el 37% de los pacientes que carecían de variantes de PTEN, sin afectar la transcripción de PTEN.
• Esta metilación redujo significativamente la expresión de KILLIN (250 veces) y interrumpió la activación TP53 de KILLIN.
• El tratamiento de desmetilación restauró parcialmente la expresión de KILLIN. La metilación del promotor de KILLIN se asoció con un aumento de 3 veces en el cáncer de mama y un aumento de 2 veces en el cáncer de riñón en comparación con las personas con mutación PTEN positiva.

Conclusiones:

• La metilación de la línea germinal KILLIN es un mecanismo epigenético prevalente en los síndromes de Cowden y Cowden, independientemente de las mutaciones PTEN.
• La metilación de KILLIN está relacionada con un aumento de los riesgos de cáncer de mama y de riñón, que exceden los observados en los portadores de la mutación PTEN.
• Se necesitan más estudios para validar estos hallazgos y explorar las implicaciones terapéuticas de la metilación de KILLIN.